보체 활성을 저해함으로써 동종이식편의 생존 연장 document_id A220623066433

장기 이식은 만성적인 장기 부전으로 고통받는 대부분의 환자에서 선호되는 치료법이다. 신장, 간, 폐와 심장의 이식은 수용자가 더욱 정상적인 생활양식으로 돌아가기 때문에 복귀(rehabilitation)를 위한 훌륭한 기회를 제공하긴 하지만, 잠재적인 수용자의 의학적/외과적 적합성(suitability), 증가하고 있는 공여자 부족 및 이식된 장기 기능의 조발성 부전(premature failure)에 의해 제한된다. 세포, 조직과 장기의 이식은 더욱 일반화되고 있고, 종종, 구명 절차(life-saving procedure)이다. 장기 이식은 만성적인 장기 부전으로 고통받는 대부분의 환자에서 선호되는 치료법이다. 거부반응을 저해하는 치료법에서 상당한 발전에도 불구하고, 거부반응은 여전히, 성공적인 장기 이식에 최대의 장애물이다. 거부반응에는 급성 거부반응 및 만성 거부반응이 모두 포함된다. 이식된 신장에 대한 1년 생존율(survival rate)은 사망한 공여자로부터 신장으로 평균 88.3% 및 생존 공여자로부터 신장으로 평균 94.4%이었다. 이식된 신장에 대한 상응하는 5년 생존율은 63.3%와 76.5%(OPTN/SRTR Annual Report, 2002)이다. 간의 경우에, 1년 생존율은 사망한 공여자로부터 간으로 80.2% 및 생존 공여자로부터 간으로 76.5%이다. 상응하는 5년 간 이식편 생존율은 63.5%와 73.0%(OPTN/SRTR Annual Report, 2002)이다. 면역억제 약물, 특히, 사이클로스포린 A 및 더욱 최근에, 타크롤리무스의 이용은 급성 거부반응을 예방함으로써, 장기 이식의 성공률을 극적으로 향상시켰다. 하지만, 상기 수치에서 확인할 수 있는 바와 같이, 단기적으로 및 장기적으로 성공률을 향상시키는 것이 여전히 요구된다. 신장과 간 이식에 대한 상기 수치에서 확인되는 바와 같이, 이들 이식된 장기의 5년 부전율(failure rate)은 25-35% 범위이다. 2001년에만, 장기 이식을 받은 23,000명 이상의 환자 중에서 대략 19,000명이 신장 또는 간을 이식받았다(OPTN/SRTR Annual Report, 2002). 이러한 1년간의 이식을 고려하면, 현재의 기술에서 이들 이식된 신장과 간 중에서 대략 5,000-6,000 사례는 5년 이내에 부전이 발생할 것으로 예상된다. 하지만, 이들 수치는 다른 이식된 장기 또는 이식된 조직 또는 세포, 예를 들면, 골수를 포함하지 않는 것이다. 복수 유형의 이식물(transplant)이 존재한다. 이들은 Abbas et al., 2000에서 기술된다. 한 개체에서 동일한 개체로 이식된 이식편(graft)은 자가이식편(autologous graft 또는 autograft)로 불린다. 유전적으로 동일한 또는 동계(syngeneic)의 두 개체 사이에 이식된 이식편은 동계이식편(syngeneic graft)으로 불린다. 동일한 종의 유전적으로 상이한 두 개체 사이에 이식된 이식편은 동종이식편(allogeneic graft 또는 allograft)으로 불린다. 상이한 종의 개체 사이에 이식된 이식편은 이종이식편(xenogeneic graft 또는 xenograft)으로 불린다. 동종이식편 상에서 외래물질로 인식되는 분자는 동종항원(alloantigen)으로 불리고, 이종이식편 상에서 외래물질로 인식되는 분자는 이종항원(xenoantigen)으로 불린다. 동종항원 또는 이종항원과 반응하는 림프구(lymphocyte) 또는 항체는 각각, 동종반응성(alloreactive) 또는 이종반응성(xenoreactive)이라고 기술된다. 현재, 40,000건 이상의 신장, 심장, 폐, 간과 췌장 이식이 매년 미국에서 시행되고 있다(Abbas et al., 2000). 다른 가능한 이식물에는 혈관 조직, 눈, 각막, 수정체, 피부, 골수, 근육, 연결 조직, 위장 조직, 신경 조직, 뼈, 줄기 세포, 섬세포, 연골, 간세포와 조혈 세포가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 유감스럽게도, 공여자보다 이식 대기자의 수가 훨씬 많다. 이러한 부족을 극복하기 위하여, 이종이식편을 이용하는 방법을 알아내려는 많은 노력이 경주되고 있다. 이러한 분야에서 진전이 이루어지고 있긴 하지만, 현재 대부분의 이식물은 동종이식편이다. 동종 이식물(allogeneic transplant)은 이종 이식물(xenogeneic transplant)보다 성공적일 가능성이 높긴 하지만, 성공을 위하여 많은 장애물을 극복해야 한다. 공여자 장기에 대하여 수용자에 의한 여러 유형의 면역 공격(immunological attack)이 존재하는데, 이들은 동종이식편의 거부반응을 유발할 수 있다. 이들에는 초급성 거부반응, acute 혈관 거부반응 (including accelerated humoral 거부반응 and de novo acute humoral 거부반응) 및 만성 거부반응이 포함된다. 거부반응은 일반적으로, T-세포 매개된 또는 체액 항체 공격의 결과이지만, 부가적인 이차 인자, 예를 들면, 보체와 사이토킨의 효과를 포함할 수도 있다. 장기 이식을 필요로 하는 환자의 수와 가용한 공여자 장기의 수 사이에 더욱 커져만 가는 간격은 전세계적으로 문제가 되고 있다(Park et al., 2003). 항-HLA 항체가 생성된 개체는 면역화(immunization) 또는 감작화(sensitization)되었다고 한다(Gloor, 2005). HLA 감작화는 심각한 항체-매개된 거부반응(ABMR)의 발생에 기인한, 임상 이식에서 생존 공여자로부터 장기의 최적 이용을 가로막는 주요 장애물이다(Warren et al., 2004). 가령, 신장 이식을 기다리는 전체 환자 중에서 50% 이상은 전감작화된 환자(Glotz et al., 2002)인데, 이들은 복수 수혈(transfusion), 이전에 실패한 동종이식편, 또는 임신으로 인한 상승된 수준의 폭넓은 반응성 동종항체(alloantibody)를 나타낸다(Kupiec-Weglinski, 1996). ABMR의 역할은 현재, 이러한 유형의 거부반응이 동종이식편 기능의 단기적인 또는 장기적인 상실을 유발할 수 있다는 인식 하에, 이식에서 가장 활발한 연구 분야 중의 하나이다(Mehra et al., 2003). 초급성 거부반응(HAR) 또는 가속화된 체액 거부반응(ACHR)을 비롯한 다수의 ABMR 사례가 보고되었는데, 이들은 강력한 항-T 세포 요법에 저항하는 급성 동종이식편 손상, 순환하는 공여자 특이적 항체의 탐지 및 이식편 내에서 보체 성분의 침착(deposition)으로 특성화된다. 급성 거부반응 사례 중에서 20-30%에서 발생하는 상승된 순환하는 동종항체와 보체 활성화와 함께 ABMR은 세포 거부반응보다 더욱 불량한 예후(prognosis)이다(Mauiyyedi et al., 2002). 높은 수준의 동종항체를 보이는 고도로 전감작화된 환자는 일반적으로, 즉각적이고 공세적인 HAR을 나타낸다. 임상적 진료에서, 많은 노력과 상당한 기술적 진보에 힘입어, HAR은 공여자 HLA 항원에 특이적인 항체를 갖는 감작화된 환자를 확인하는 이식전 림프구독성 교차적합(pretransplant lymphocytotoxic crossmatch)을 획득함으로써 회피된다. 하지만, 공여자 HLA 또는 다른 비-MHC 내피 항원에 길항하는 순환 항체는 이식편 상실(graft loss)의 증가된 발생률과 연관된 급성 체액 거부반응의 지연된 형태를 유발할 수도 있다(Collins et al., 1999). 이런 이유로, 임상 환경에서 ABMR을 모방하는 신규한 전감작화된 동물 모형의 개발은 이러한 기전에 대한 연구 및 전감작화된 호스트에서 동종이식편 거부반응의 관리에서 시급히 요구되는 진전에 유익할 것이다. 일부 고도로 전감작화된 환자는 항-공여자 항체를 일시적으로 제거하도록 설계되고 이행되는 개입 프로그램(intervention program), 예를 들면, 면역흡착(immunoadsorption)(Palmer et al.,1989; Ross et al., 1993; Kriaa et al., 1995), 혈장 사혈(plasmapheresis) 및 정맥내 면역글로불린(intravenous immunoglobulin)(Sonnenday et al., 2002; Rocha et al., 2003)으로부터 이익을 얻을 수 있다. 하지만, 상기한 요법은 이러한 이점 이외에, 많은 단점을 안고 있는데, 그 이유는 상당한 개체가 그들의 효과에 둔감하기 때문이다(Kriaa et al., 1995; Hakim et al., 1990; Glotz et al., 1993; Tyan et al., 1994); 이들은 극히 비싸고, 많은 시간을 소비하며, 위험하다(Salama et al., 2001). 게다가, 이들 프로토콜의 일시적이고 가변적인 효과는 그들의 영향력을 제한한다(Glotz et al., 2002; Kupin et al., 1991; Schweitzer et al., 2000). 이런 이유로, ABMR의 예방에서 위험과 비용을 감소시키는 신규한 전략의 개발은 동종이식편을 이식받는 전감작화된 수용자에게 유익할 것이다. 요약 따라서, 이식된 세포, 조직 또는 장기의 생존을 연장시키는 방법이 제시된다. 특히, 동종타가이식된 세포, 조직 또는 장기의 생존을 연장시키는 방법이 제시된다. 이들 방법은 보체 활성의 저해물질 이외에, 한가지이상의 면역억제제 및/또는 면역억제 방법을 이용하는 것에 관계한다. 한가지이상의 약제(medicament) 또는 약제 포장(medicament package)의 제조에서 한가지이상의 면역억제제와 보체 활성의 저해물질의 이용 역시 제시된다. 이런 약제 또는 약제 포장은 개체 포유동물에서 동종이식편의 생존을 연장시키는데 유용하다. 동종이식편의 실례는 동종타가이식된 세포, 조직, 또는 장기인데, 여기에는 혈관 조직, 눈, 각막, 수정체, 피부, 골수, 근육, 연결 조직, 위장 조직, 신경 조직, 뼈, 줄기 세포, 섬세포, 연골, 간세포, 조혈 세포, 심장, 간, 폐, 신장, 췌장이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 특정 측면에서, 본 발명에서는 수용자 포유동물 내에서 신장 동종이식편의 생존을 연장시키는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 상기 포유동물에 a) 보체 활성을 저해하는 약물(drug) 및 b) 최소한 하나의 면역억제 요법을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 요법은 i) 최소한 하나의 면역억제제 또는 ii) 면역조절 치료에서 선택된다. 특정 구체예에서, 포유동물은 인간이다. 특정 구체예에서, 동종이식편은 MHC 미스매치된다. 특정 구체예에서, MHC 미스매치된 동종이식편은 HLA 미스매치된 동종이식편이다. 특정 구체예에서, 수용자는 동종이식편에 ABO 미스매치된다. 특정 구체예에서, 보체 활성을 저해하는 약물은 장기적으로 투여된다. 특정 구체예에서, 보체 활성을 저해하는 약물은 C5b 또는 C5a의 형성을 저해한다. 특정 구체예에서, C5b 또는 C5a의 형성을 저해하는 약물은 완전 항체 또는 항체 단편이다. 특정 구체예에서, 완전 항체 또는 항체 단편은 인간, 인간화, 키메라 또는 면역제거된 항체 또는 항체 단편이다. 특정 구체예에서, 완전 항체 또는 항체 단편은 보체 C5의 절단을 저해한다. 특정 구체예에서, 항체 단편은 Fab, F(ab')2, Fv, 도메인 항체, 또는 단일-사슬 항체에서 선택된다. 특정 구체예에서, 항체 단편은 펙셀리주맙(pexelizumab)이다. 특정 구체예에서, 완전 항체는 에쿨리주맙(eculizumab)이다. 특정 구체예에서, 에쿨리주맙(eculizumab)은 장기적으로 투여된다. 특정 구체예에서, 에쿨리주맙(eculizumab)은 격주마다 1회 투여된다. 특정 구체예에서, 보체 활성의 저해물질은 i) 가용성 보체 수용체, ii) CD59, iii) CD55, iv) CD46, 또는 v) C5, C6, C7, C8 또는 C9에 대한 항체에서 선택된다. 특정 구체예에서, 면역억제제는 T-세포 활성 또는 B-세포 활성을 저해한다. 특정 구체예에서, 면역억제제는 T-세포 활성과 B-세포 활성을 저해한다. 특정 구체예에서, 면역억제제는 사이클로스포린(cyclosporine) A, 타크롤리무스(tacrolimus), 시롤리무스(sirolimus), OKT3, 코르티코스테로이드(corticosteroid), 다클리주맙(daclizumab), 바실릭시맙(basiliximab), 아자티오프렌(azathioprene), 미코페놀레이트 모페틸(mycophenolate mofetil), 메토트렉세이트(methotrexate), 6-메르캅토퓨린(mercaptopurine), 항-T 세포 항체, 사이클로포스파마이드(cyclophosphamide), 레플룬아마이드(leflunamide), 브레퀴나르(brequinar), ATG, ALG, 15-데옥시스페르구알린(deoxyspergualin), 퓨린 유사체(purine analog), 리툭산(rituxan), CTLA-4-Ig(belatacept), IVIg, LF15-0195(Ducorocy et al., Blood 101:194-201(2003) 도 1 참고), 또는 브레디닌(bredinin)에서 선택된다. 특정 구체예에서, 한가지이상의 면역억제제가 투여된다. 특정 구체예에서, 상기 방법은 i) 보체 활성을 저해하는 약물 및 ii) 사이클로스포린 A를 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구체예에서, 상기 방법은 i) 보체 활성을 저해하는 약물 및 ii) LF15-0195를 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구체예에서, 상기 방법은 i) 보체 활성을 저해하는 약물, ii) 사이클로스포린 A 및 iii) LF15-0195를 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구체예에서, 보체 활성을 저해하는 약물은 보체 C5의 절단을 저해하는 항체이다. 특정 구체예에서, 면역조절 치료 방법, 예를 들면, 혈장 사혈(plasmapheresis), 비장 절제(splenectomy) 또는 면역흡착(immunoadsorption)이 보체 활성의 저해물질과 병용된다. 특정 구체예에서, 동종이식편은 상기 방법이 보체 활성을 저해하는 약물 없이 수행되는 경우보다 생존 기간이 최소한 20% 연장된다. 특정 구체예에서, 동종이식편은 상기 방법이 보체 활성을 저해하는 약물 없이 수행되는 경우보다 생존 기간이 최소한 40% 연장된다. 특정 구체예에서, 동종이식편은 포유동물의 잔여 수명 동안 생존한다. 특정 구체예에서, 동종이식편은 최소한 3개월 동안 생존한다. 특정 구체예에서, 동종이식편은 최소한 6개월 동안 생존한다. 특정 구체예에서, 동종이식편은 최소한 1년 동안 생존한다. 특정 구체예에서, 동종이식편은 최소한 5년 동안 생존한다. 특정 구체예에서, 동종이식편은 인간의 잔여 수명 동안 생존한다. 특정 구체예에서, 보체 활성을 저해하는 약물은 최소한 14일 동안 장기적으로 투여된다. 특정 구체예에서, 보체 활성을 저해하는 약물은 최소한 28일 동안 장기적으로 투여된다. 특정 구체예에서, 보체 활성을 저해하는 약물은 최소한 3개월 동안 장기적으로 투여된다. 특정 구체예에서, 보체 활성을 저해하는 약물은 최소한 6개월 동안 장기적으로 투여된다. 특정 구체예에서, 보체 활성을 저해하는 약물은 최소한 1년 동안 장기적으로 투여된다. 특정 구체예에서, 보체 활성을 저해하는 약물은 최소한 5년 동안 장기적으로 투여된다. 특정 구체예에서, 보체 활성을 저해하는 약물은 포유동물의 잔여 수명 동안 장기적으로 투여된다. 특정 구체예에서, 최소한 하나의 면역억제제는 포유동물의 잔여 수명 동안 장기적으로 투여된다. 특정 구체예에서, 최소한 사이클로스포린 A는 포유동물의 잔여 수명 동안 장기적으로 투여된다. 특정 구체예에서, 최소한 LF15-0195는 포유동물의 잔여 수명 동안 장기적으로 투여된다. 특정 측면에서, 본 발명에서는 수용자 포유동물 내에서 신장 동종이식편의 생존을 연장시키는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 상기 포유동물에 a) 보체 활성을 저해하는 약물 및 b) 최소한 하나의 면역억제 요법을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 요법은 i) 최소한 하나의 면역억제제 또는 ii) 면역조절 치료에서 선택되고, 상기 포유동물은 상기 동종이식편에 전감작화된다. 특정 구체예에서, 포유동물은 인간이다. 특정 구체예에서, 동종이식편은 MHC 미스매치된다. 특정 구체예에서, MHC 미스매치된 동종이식편은 HLA 미스매치된 동종이식편이다. 특정 구체예에서, 수용자는 동종이식편에 ABO 미스매치된다. 특정 구체예에서, 보체 활성을 저해하는 약물은 장기적으로 투여된다. 특정 구체예에서, 보체 활성을 저해하는 약물은 C5b 또는 C5a의 형성을 저해한다. 특정 구체예에서, C5b 또는 C5a의 형성을 저해하는 약물은 완전 항체 또는 항체 단편이다. 특정 구체예에서, 완전 항체 또는 항체 단편은 인간, 인간화, 키메라 또는 면역제거된 항체 또는 항체 단편이다. 특정 구체예에서, 완전 항체 또는 항체 단편은 보체 C5의 절단을 저해한다. 특정 구체예에서, 항체 단편은 Fab, F(ab')2, Fv, 도메인 항체, 또는 단일-사슬 항체에서 선택된다. 특정 구체예에서, 항체 단편은 펙셀리주맙(pexelizumab)이다. 특정 구체예에서, 완전 항체는 에쿨리주맙(eculizumab)이다. 특정 구체예에서, 에쿨리주맙(eculizumab)은 장기적으로 투여된다. 특정 구체예에서, 에쿨리주맙(eculizumab)은 격주마다 1회 투여된다. 특정 구체예에서, 보체 활성의 저해물질은 i) 가용성 보체 수용체, ii) CD59, iii) CD55, iv) CD46, 또는 v) C5, C6, C7, C8 또는 C9에 대한 항체에서 선택된다. 특정 구체예에서, 면역억제제는 T-세포 활성 또는 B-세포 활성을 저해한다. 특정 구체예에서, 면역억제제는 T-세포 활성과 B-세포 활성을 저해한다. 특정 구체예에서, 면역억제제는 사이클로스포린(cyclosporine) A, 타크롤리무스(tacrolimus), 시롤리무스(sirolimus), OKT3, 코르티코스테로이드(corticosteroid), 다클리주맙(daclizumab), 바실릭시맙(basiliximab), 아자티오프렌(azathioprene), 미코페놀레이트 모페틸(mycophenolate mofetil), 메토트렉세이트(methotrexate), 6-메르캅토퓨린(mercaptopurine), 항-T 세포 항체, 사이클로포스파마이드(cyclophosphamide), 레플룬아마이드(leflunamide), 브레퀴나르(brequinar), ATG, ALG, 15-데옥시스페르구알린(deoxyspergualin), 퓨린 유사체(purine analog), 리툭산(rituxan), CTLA-4-Ig(belatacept), IVIg, LF15-0195, 또는 브레디닌(bredinin)에서 선택된다. 특정 구체예에서, 한가지이상의 면역억제제가 투여된다. 특정 구체예에서, 상기 방법은 i) 보체 활성을 저해하는 약물 및 ii) 사이클로스포린 A를 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구체예에서, 상기 방법은 i) 보체 활성을 저해하는 약물 및 ii) LF15-0195를 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구체예에서, 상기 방법은 i) 보체 활성을 저해하는 약물, ii) 사이클로스포린 A 및 iii) LF15-0195를 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구체예에서, 보체 활성을 저해하는 약물은 보체 C5의 절단을 저해하는 항체이다. 특정 구체예에서, 면역조절 치료 요법, 예를 들면, 혈장 사혈(plasmapheresis), 비장 절제(splenectomy) 또는 면역흡착(immunoadsorption)이 보체 활성의 저해물질과 병용된다. 포유동물이 동종이식편에 전감작화된 특정 구체예에서, 동종이식편은 상기 방법이 보체 활성을 저해하는 약물 없이 수행되는 경우보다 생존 기간이 최소한 20% 연장된다. 특정 구체예에서, 동종이식편은 상기 방법이 보체 활성을 저해하는 약물 없이 수행되는 경우보다 생존 기간이 최소한 40% 연장된다. 특정 구체예에서, 동종이식편은 포유동물의 잔여 수명 동안 생존한다. 특정 구체예에서, 동종이식편은 최소한 3개월 동안 생존한다. 특정 구체예에서, 동종이식편은 최소한 6개월 동안 생존한다. 특정 구체예에서, 동종이식편은 최소한 1년 동안 생존한다. 특정 구체예에서, 동종이식편은 최소한 5년 동안 생존한다. 특정 구체예에서, 동종이식편은 인간의 잔여 수명 동안 생존한다. 포유동물이 동종이식편에 전감작화된 특정 구체예에서, 보체 활성을 저해하는 약물은 최소한 14일 동안 장기적으로 투여된다. 특정 구체예에서, 보체 활성을 저해하는 약물은 최소한 28일 동안 장기적으로 투여된다. 특정 구체예에서, 보체 활성을 저해하는 약물은 최소한 3개월 동안 장기적으로 투여된다. 특정 구체예에서, 보체 활성을 저해하는 약물은 최소한 6개월 동안 장기적으로 투여된다. 특정 구체예에서, 보체 활성을 저해하는 약물은 최소한 1년 동안 장기적으로 투여된다. 특정 구체예에서, 보체 활성을 저해하는 약물은 최소한 5년 동안 장기적으로 투여된다. 특정 구체예에서, 보체 활성을 저해하는 약물은 포유동물의 잔여 수명 동안 장기적으로 투여된다. 포유동물이 동종이식편에 전감작화된 특정 구체예에서, 최소한 하나의 면역억제제는 포유동물의 잔여 수명 동안 장기적으로 투여된다. 특정 구체예에서, 최소한 사이클로스포린 A는 포유동물의 잔여 수명 동안 장기적으로 투여된다. 특정 구체예에서, 최소한 LF15-0195는 포유동물의 잔여 수명 동안 장기적으로 투여된다. 특정 측면에서, 본 발명에서는 포유동물 내에서 신장 동종이식편의 생존을 연장시키기 위한 약제(medicament) 또는 약제 포장(medicament package)의 제조에서 보체 활성을 저해하는 약물 및 면역억제제의 용도를 제시한다. 특정 구체예에서, 한가지이상의 면역억제제가 약제 또는 약제 포장 내에 포함된다. 특정 구체예에서, 보체 활성을 저해하는 약물 및 면역억제제는 포유동물에 동시 투여에 적합한 제제(formulation) 형태로 존재한다. 특정 구체예에서, 보체 활성을 저해하는 약물 및 면역억제제는 포유동물에 순차적 투여에 적합한 제제 형태로 존재한다. 특정 구체예에서, 보체 활성을 저해하는 약물은 포유동물에 장기적 투여에 적합한 제제 형태로 존재한다. 특정 구체예에서, 면역억제제는 포유동물에 장기적 투여에 적합한 제제 형태로 존재한다. 특정 측면에서, 본 발명에서는 수용자 포유동물 내에서 동종이식편의 생존을 연장시키는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 상기 포유동물에 a) 보체 활성을 저해하는 약물 및 b) 최소한 하나의 면역억제 요법을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 요법은 i) LF15-0195를 포함하는 최소한 하나의 면역억제제 또는 ii) 면역조절 치료에서 선택된다. 특정 구체예에서, 포유동물은 인간이다. 특정 구체예에서, 동종이식편은 MHC 미스매치된다. 특정 구체예에서, MHC 미스매치된 동종이식편은 HLA 미스매치된 동종이식편이다. 특정 구체예에서, 수용자는 동종이식편에 ABO 미스매치된다. 특정 구체예에서, 보체 활성을 저해하는 약물은 장기적으로 투여된다. 특정 구체예에서, 보체 활성을 저해하는 약물은 C5b 또는 C5a의 형성을 저해한다. 특정 구체예에서, C5b 또는 C5a의 형성을 저해하는 약물은 완전 항체 또는 항체 단편이다. 특정 구체예에서, 완전 항체 또는 항체 단편은 인간, 인간화, 키메라 또는 면역제거된 항체 또는 항체 단편이다. 특정 구체예에서, 완전 항체 또는 항체 단편은 보체 C5의 절단을 저해한다. 특정 구체예에서, 항체 단편은 Fab, F(ab')2, Fv, 도메인 항체, 또는 단일-사슬 항체에서 선택된다. 특정 구체예에서, 항체 단편은 펙셀리주맙(pexelizumab)이다. 특정 구체예에서, 완전 항체는 에쿨리주맙(eculizumab)이다. 특정 구체예에서, 에쿨리주맙(eculizumab)은 장기적으로 투여된다. 특정 구체예에서, 에쿨리주맙(eculizumab)은 격주마다 1회 투여된다. 특정 구체예에서, 보체 활성의 저해물질은 i) 가용성 보체 수용체, ii) CD59, iii) CD55, iv) CD46, 또는 v) C5, C6, C7, C8 또는 C9에 대한 항체에서 선택된다. 특정 구체예에서, 면역억제제는 T-세포 활성 또는 B-세포 활성을 저해한다. 특정 구체예에서, 면역억제제는 T-세포 활성과 B-세포 활성을 저해한다. 특정 구체예에서, 면역억제제는 사이클로스포린(cyclosporine) A, 타크롤리무스(tacrolimus), 시롤리무스(sirolimus), OKT3, 코르티코스테로이드(corticosteroid), 다클리주맙(daclizumab), 바실릭시맙(basiliximab), 아자티오프렌(azathioprene), 미코페놀레이트 모페틸(mycophenolate mofetil), 메토트렉세이트(methotrexate), 6-메르캅토퓨린(mercaptopurine), 항-T 세포 항체, 사이클로포스파마이드(cyclophosphamide), 레플룬아마이드(leflunamide), 브레퀴나르(brequinar), ATG, ALG, 15-데옥시스페르구알린(deoxyspergualin), 퓨린 유사체(purine analog), 리툭산(rituxan), CTLA-4-Ig(belatacept), IVIg, LF15-0195, 또는 브레디닌(bredinin)에서 선택된다. 특정 구체예에서, 한가지이상의 면역억제제가 투여된다. 특정 구체예에서, 상기 방법은 i) 보체 활성을 저해하는 약물 및 ii) 사이클로스포린 A를 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구체예에서, 상기 방법은 i) 보체 활성을 저해하는 약물 및 ii) LF15-0195를 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구체예에서, 상기 방법은 i) 보체 활성을 저해하는 약물, ii) 사이클로스포린 A 및 iii) LF15-0195를 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구체예에서, 보체 활성을 저해하는 약물은 보체 C5의 절단을 저해하는 항체이다. 특정 구체예에서, 면역조절 치료 방법, 예를 들면, 혈장 사혈(plasmapheresis), 비장 절제(splenectomy) 또는 면역흡착(immunoadsorption)이 보체 활성의 저해물질과 병용된다. 특정 구체예에서, 동종이식편은 상기 방법이 보체 활성을 저해하는 약물 없이 수행되는 경우보다 생존 기간이 최소한 20% 연장된다. 특정 구체예에서, 동종이식편은 상기 방법이 보체 활성을 저해하는 약물 없이 수행되는 경우보다 생존 기간이 최소한 40% 연장된다. 특정 구체예에서, 동종이식편은 포유동물의 잔여 수명 동안 생존한다. 특정 구체예에서, 동종이식편은 최소한 3개월 동안 생존한다. 특정 구체예에서, 동종이식편은 최소한 6개월 동안 생존한다. 특정 구체예에서, 동종이식편은 최소한 1년 동안 생존한다. 특정 구체예에서, 동종이식편은 최소한 5년 동안 생존한다. 특정 구체예에서, 동종이식편은 인간의 잔여 수명 동안 생존한다. 특정 구체예에서, 보체 활성을 저해하는 약물은 최소한 14일 동안 장기적으로 투여된다. 특정 구체예에서, 보체 활성을 저해하는 약물은 최소한 28일 동안 장기적으로 투여된다. 특정 구체예에서, 보체 활성을 저해하는 약물은 최소한 3개월 동안 장기적으로 투여된다. 특정 구체예에서, 보체 활성을 저해하는 약물은 최소한 6개월 동안 장기적으로 투여된다. 특정 구체예에서, 보체 활성을 저해하는 약물은 최소한 1년 동안 장기적으로 투여된다. 특정 구체예에서, 보체 활성을 저해하는 약물은 최소한 5년 동안 장기적으로 투여된다. 특정 구체예에서, 보체 활성을 저해하는 약물은 포유동물의 잔여 수명 동안 장기적으로 투여된다. 특정 구체예에서, 최소한 하나의 면역억제제는 포유동물의 잔여 수명 동안 장기적으로 투여된다. 특정 구체예에서, 최소한 사이클로스포린 A는 포유동물의 잔여 수명 동안 장기적으로 투여된다. 특정 구체예에서, 최소한 LF15-0195는 포유동물의 잔여 수명 동안 장기적으로 투여된다. 특정 측면에서, 본 발명에서는 수용자 포유동물 내에서 동종이식편의 생존을 연장하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 상기 포유동물에 a) 보체 활성을 저해하는 약물 및 b) 최소한 하나의 면역억제 요법을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 요법은 i) LF15-0195를 포함하는 최소한 하나의 면역억제제 또는 ii) 면역조절 치료에서 선택되고, 상기 포유동물은 상기 동종이식편에 전감작화된다. 특정 구체예에서, 포유동물은 인간이다. 특정 구체예에서, 동종이식편은 MHC 미스매치된다. 특정 구체예에서, MHC 미스매치된 동종이식편은 HLA 미스매치된 동종이식편이다. 특정 구체예에서, 수용자는 동종이식편에 ABO 미스매치된다. 특정 구체예에서, 보체 활성을 저해하는 약물은 장기적으로 투여된다. 특정 구체예에서, 보체 활성을 저해하는 약물은 C5b 또는 C5a의 형성을 저해한다. 특정 구체예에서, C5b 또는 C5a의 형성을 저해하는 약물은 완전 항체 또는 항체 단편이다. 특정 구체예에서, 완전 항체 또는 항체 단편은 인간, 인간화, 키메라 또는 면역제거된 항체 또는 항체 단편이다. 특정 구체예에서, 완전 항체 또는 항체 단편은 보체 C5의 절단을 저해한다. 특정 구체예에서, 항체 단편은 Fab, F(ab')2, Fv, 도메인 항체, 또는 단일-사슬 항체에서 선택된다. 특정 구체예에서, 항체 단편은 펙셀리주맙(pexelizumab)이다. 특정 구체예에서, 완전 항체는 에쿨리주맙(eculizumab)이다. 특정 구체예에서, 에쿨리주맙(eculizumab)은 장기적으로 투여된다. 특정 구체예에서, 에쿨리주맙(eculizumab)은 격주마다 1회 투여된다. 특정 구체예에서, 보체 활성의 저해물질은 i) 가용성 보체 수용체, ii) CD59, iii) CD55, iv) CD46, 또는 v) C5, C6, C7, C8 또는 C9에 대한 항체에서 선택된다. 특정 구체예에서, 면역억제제는 T-세포 활성 또는 B-세포 활성을 저해한다. 특정 구체예에서, 면역억제제는 T-세포 활성과 B-세포 활성을 저해한다. 특정 구체예에서, 면역억제제는 사이클로스포린(cyclosporine) A, 타크롤리무스(tacrolimus), 시롤리무스(sirolimus), OKT3, 코르티코스테로이드(corticosteroid), 다클리주맙(daclizumab), 바실릭시맙(basiliximab), 아자티오프렌(azathioprene), 미코페놀레이트 모페틸(mycophenolate mofetil), 메토트렉세이트(methotrexate), 6-메르캅토퓨린(mercaptopurine), 항-T 세포 항체, 사이클로포스파마이드(cyclophosphamide), 레플룬아마이드(leflunamide), 브레퀴나르(brequinar), ATG, ALG, 15-데옥시스페르구알린(deoxyspergualin), 퓨린 유사체(purine analog), 리툭산(rituxan), CTLA-4-Ig(belatacept), IVIg, LF15-0195, 또는 브레디닌(bredinin)에서 선택된다. 특정 구체예에서, 한가지이상의 면역억제제가 투여된다. 특정 구체예에서, 상기 방법은 i) 보체 활성을 저해하는 약물 및 ii) 사이클로스포린 A를 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구체예에서, 상기 방법은 i) 보체 활성을 저해하는 약물 및 ii) LF15-0195를 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구체예에서, 상기 방법은 i) 보체 활성을 저해하는 약물, ii) 사이클로스포린 A 및 iii) LF15-0195를 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구체예에서, 보체 활성을 저해하는 약물은 보체 C5의 절단을 저해하는 항체이다. 특정 구체예에서, 면역조절 치료 방법, 예를 들면, 혈장 사혈(plasmapheresis), 비장 절제(splenectomy) 또는 면역흡착(immunoadsorption)이 보체 활성의 저해물질과 병용된다. 포유동물이 동종이식편에 전감작화된 특정 구체예에서, 동종이식편은 상기 방법이 보체 활성을 저해하는 약물 없이 수행되는 경우보다 생존 기간이 최소한 20% 연장된다. 특정 구체예에서, 동종이식편은 상기 방법이 보체 활성을 저해하는 약물 없이 수행되는 경우보다 생존 기간이 최소한 40% 연장된다. 특정 구체예에서, 동종이식편은 포유동물의 잔여 수명 동안 생존한다. 특정 구체예에서, 동종이식편은 최소한 3개월 동안 생존한다. 특정 구체예에서, 동종이식편은 최소한 6개월 동안 생존한다. 특정 구체예에서, 동종이식편은 최소한 1년 동안 생존한다. 특정 구체예에서, 동종이식편은 최소한 5년 동안 생존한다. 특정 구체예에서, 동종이식편은 인간의 잔여 수명 동안 생존한다. 포유동물이 동종이식편에 전감작화된 특정 구체예에서, 보체 활성을 저해하는 약물은 최소한 14일 동안 장기적으로 투여된다. 특정 구체예에서, 보체 활성을 저해하는 약물은 최소한 28일 동안 장기적으로 투여된다. 특정 구체예에서, 보체 활성을 저해하는 약물은 최소한 3개월 동안 장기적으로 투여된다. 특정 구체예에서, 보체 활성을 저해하는 약물은 최소한 6개월 동안 장기적으로 투여된다. 특정 구체예에서, 보체 활성을 저해하는 약물은 최소한 1년 동안 장기적으로 투여된다. 특정 구체예에서, 보체 활성을 저해하는 약물은 최소한 5년 동안 장기적으로 투여된다. 특정 구체예에서, 보체 활성을 저해하는 약물은 포유동물의 잔여 수명 동안 장기적으로 투여된다. 포유동물이 동종이식편에 전감작화된 특정 구체예에서, 최소한 하나의 면역억제제가 포유동물의 잔여 수명 동안 장기적으로 투여된다. 특정 구체예에서, 최소한 사이클로스포린 A가 포유동물의 잔여 수명 동안 장기적으로 투여된다. 특정 구체예에서, 최소한 LF15-0195가 포유동물의 잔여 수명 동안 장기적으로 투여된다. 특정 측면에서, 본 발명에서는 포유동물 내에서 동종이식편의 생존을 연장하기 위한 약제 또는 약제 포장의 제조에서 보체 활성을 저해하는 약물 및 최소한 하나의 면역억제제의 용도를 제시하는데, 최소한 하나의 면역억제제는 LF15-0195를 포함한다. 특정 구체예에서, 한가지이상의 면역억제제가 약제 또는 약제 포장 내에 포함된다. 특정 구체예에서, 보체 활성을 저해하는 약물 및 면역억제제는 포유동물에 동시 투여에 적합한 제제(formulation) 형태로 존재한다. 특정 구체예에서, 보체 활성을 저해하는 약물 및 면역억제제는 포유동물에 순차적 투여에 적합한 제제 형태로 존재한다. 특정 구체예에서, 보체 활성을 저해하는 약물은 포유동물에 장기적 투여에 적합한 제제 형태로 존재한다. 특정 구체예에서, 면역억제제는 포유동물에 장기적 투여에 적합한 제제 형태로 존재한다. 특정 측면에서, 본 발명에서는 보체 활성을 저해하는 약물 및 최소한 하나의 면역억제제를 포함하는 약학적 포장을 제시하는데, 보체 활성을 저해하는 약물 및 면역억제제는 장기적 투여용으로 제제화되고, 최소한 하나의 면역억제제는 LF15-0195를 포함한다. 특정 구체예에서, 보체 활성을 저해하는 약물은 항체와 동결건조보호제(lyoprotectant)를 포함하는 동결건조된 제제 내에서 항체이다. 특정 구체예에서, 면역억제제는 면역억제제와 동결건조보호제를 포함하는 동결건조된 제제 내에 존재한다. 특정 구체예에서, 약물과 면역억제제는 약물, 면역억제제와 동결건조보호제를 포함하는 동일한 동결건조된 제제 내에 존재한다. 특정 구체예에서, 보체 활성을 저해하는 약물은 약포(cartridge)를 포함하는 주사기(syringe)를 포함하는 주입 시스템(injection system) 내에 존재하고, 상기 약포는 주사에 적합한 제제 내에 상기 약물을 내포한다. 특정 구체예에서, 면역억제제는 약포를 포함하는 주사기를 포함하는 주입 시스템 내에 존재하고, 상기 약포는 주사에 적합한 제제 내에 상기 면역억제제를 내포한다. 특정 구체예에서, 보체 활성을 저해하는 약물 및 면역억제제는 약포를 포함하는 주사기를 포함하는 주입 시스템 내에 존재하고, 상기 약포는 주사에 적합한 제제 내에 상기 약물과 면역억제제를 내포한다. 특정 구체예에서, 보체 활성을 저해하는 약물은 단위 약형(unit dosage form) 내에 존재한다. 특정 구체예에서, 면역억제제는 단위 약형 내에 존재한다. 특정 구체예에서, 항체는 말단 보체 또는 C5a의 형성을 저해한다. 특정 구체예에서, 항체는 완전 항체 또는 항체 단편이다. 특정 구체예에서, 완전 항체 또는 항체 단편은 인간, 인간화, 키메라 또는 면역제거된 항체 또는 항체 단편이다. 특정 구체예에서, 완전 항체 또는 항체 단편은 보체 C5의 절단을 저해한다. 특정 구체예에서, 항체 단편은 Fab, F(ab')2, Fv, 도메인 항체, 또는 단일-사슬 항체에서 선택된다. 특정 구체예에서, 항체 단편은 펙셀리주맙(pexelizumab)이다. 특정 구체예에서, 완전 항체는 에쿨리주맙(eculizumab)이다. 본 출원에서는 아래의 측면과 구체예의 조합을 계획한다.