조직에서의 섬유증 및 병리학적 저장부의 다른 형태를 예방하고 방지할 수 있는 ＧＨＲＰ-6을 포함하는 약학적 조성물 document_id A220623066489

섬유증 발생은 거의 모든 내부 기관, 혈관 또는 피부에서 세포외 매트릭스의 비정상 저장소에 의해 특징지어지는 단일-기관성 또는 전신성 병리학적 성분의 그룹을 포함한다. 이들은 복합체 자가면역-기저 발생 또는 연장된 의태화 및 염증성 발생에 대한 간질성 반응(interstitial responses)의 결과로서 간주된다. 일반적으로, 과량의 콜라겐성 물질이 간질성 효과기 세포 또는 기능성 조직을 제거하는 확장된 스트로마성 물질에 의해 실질조직에 축적된다. 이러한 발생을 매개하는 효과기 세포는 간충조직성 기원이며 발병된 조직에 따라 상당히 특이적일 수 있는 것으로 보여진다. 일반적으로, 근섬유아세포는 병리학적 섬유증의 유발에 관련된다. 섬유증 수립을 매개하는 메커니즘은 복잡하며 완전히 파악되었다. 어느 경우이든, 형질변환 성장 인자 β(transforming growth factor b; TGF-β), 결합 주직-유래 성장 인자(connective tissue-derived growth factor; CTGF) 및 혈소판-유래 성장인자(platelet-derived growth factor; PDGF)가 표적 기관에 상관없이 이러한 발생에 관련된 것으로 간주된다. 장기간 섬유증은 일반적으로 현재까지 치료법이 없어 치명적이다. 현재 일부 기관에서 섬유증 발생에 관한 몇몇 기술 양상이 야기되었다(Ding J, Yu J, Wang C, Hu W, Li D, Luo Y, Luo H, Yu H. Ginkgo biloba extract alleviates liver fibrosis induced by CCl4 in rats. Liver International 2005: 25: 1224-1232.) (Friedman SL. Reversal of hepatic fibrosis - Fact or fantasy? Hepatology. 2006 Jan 30;43(S1):S82-S88). 간 섬유증(Hepatic fibrosis) 간이 손상되었을 때, 염증 반응 및 세포외 매트릭스(extracellular matrix; EM)의 리모델링이 이 기관의 일반 기능 및 구성을 회복시킨다. 그러나, 손상이 지속되면, 문제의 해결 및 재생에 관련된 인자의 불균형이 EM 조절을 바꾸고 이의 성분의 과도한 합성을 촉진한다. 간은 대사 조절, 혈액 여과 및 호르몬 조절에 관련된 주요 기관이다. 간 성상 세포(hepatic stellate cells; HSC)는 상피 세포 및 간세포 사이의 긴 세포질 과정을 갖는 상피 세포 주위의, 디세(Disse) 또는 사인형 공간으로 명명된, 공간에 배치되어 있다. HSC는 EM 성분을 합성하고 분비할 수 있으며 섬유증 발생의 중요한 원천을 나타낸다. 이들은 레티닐(retynil) 에스테르를 저장하고 사인모양 혈류를 조절하는 추가 역할을 하는 성장 인자 및 그외 사이토카인을 합성한다. HSC는 전구-염증성 사이토카인의 주변 분비, 반응성 산소종의 생산 또는 세포성 표현형에 영향을 주는 EM 구조에서의 변화에 의해 유도되는 휴지기에서 활성기로로 변할 수 있다. 이들의 활성화 동안, HSC는 평활근 α-액틴을 발현하고 저장된 모든 레티놀을 풀어주는, 본래 상태로 연장된 근섬유아세포로 분화된다. 이 상태에서, HSC는 염증 반응을 유지하고 증폭시키기 위해 이들을 원조하는 새로운 특성을 얻었다: 증식 능력, 수축성, 사이토카인 생성 및 주로 EM 성분의 합성 및 분비. 활성화 HSC에서 EM 단백질 생산을 촉진하는 주요 인자 중에서 TGF-β는 활성화 단계에서 쿠퍼 세포로부터 주로 합성된다; TGF-β는 주로 지속되는 활성화를 뒷받침하는, 영구화 단계에서 HSC에 의해 생산된다. 일반적으로, 간의 섬유증 경화작용은 수명과 양립할 수 없다(Hepatic Failure. Last Updated: September 3, 2004. Editor(s): David Eric Bernstein, MD, Chief, Section of Hepatology, North Shore University Hospital, Director, Associate Professor, Department of Internal Medicine, Division of Hepatology, New York University School of Medicine; Francisco Talavera, PharmD, PhD, Senior Pharmacy Editor, eMedicine; Oscar S Brann, MD, Associate Clinical Professor, UCSD School of Medicine; Program Director of Gastroenterology Fellowship, Department of Internal Medicine, Naval Medical Center San Diego; Alex J Mechaber, MD, FACP, Director of Clinical Skills Program, Assistant Professor, Department of Internal Medicine, Division of General Internal Medicine, University of Miami School of Medicine; and Julian Katz, MD, Professor, Department of Internal Medicine, Division of Gastroenterology, MCP Hahnemann University) (Sarem M. Hepatic stellate cells: it's role in normal and pathological conditions. Gastroenterol Hepatol. 2006 Feb;29(2):93-101). 폐 섬유증 폐 섬유증은 또한 여러 성분을 포함하는 상대적으로 느린 진행성 질환이다. 조직학적으로, 섬유아세포가 우세한, 병변의 일시적 이질성을 특징으로 한다. 널리 증명된 폐 섬유증의 병인론에서의 연속적인 발생에도, 주요 손상을 매개하는 정확한 메커니즘에 대한 정보가 거의 없다. 주로 자가 면역인 면역학적 인자는 상대적인 것으로 간주된다. 유전 인자 또한 연관된다. 현미경적으로, 억제 특성은 일반적으로 바이러스 감염을 의태화한, 융기연 핵소체(prominent nucleoli) 및 세포학으로 이형을 갖는 폐포 상피 세포(유형 II 폐포세포)에서 이상증식성 변화를 포함한다. 과-구조성 핵내 관상 봉입체를 발견하는 것이 가능하다. 폐 실질조직의 EM 및 특히 콜라겐의 침전 과정은 세기관지 및 폐포를 허탈하게 하고 궁극적으로 기능부전이 일어나게 하며 폐 환기를 손상시켜 폐 구조를 서서히 악화시킨다. TGF-α는 또한 이 과정을 조정하는 주요 사이토카인 중 하나로서 포함된다. 근섬유아세포는 EM-생산 세포이다(Medranda Gomez MA, Paricio Nunez P, Tovar Martinez A, Ferrer Marin F, Gonzalez Martinez P, Garcia Puche MJ. Pulmonary fibrosis. Rev Esp Enferm Dig. 2005 Nov; 97(11):843-4). 전신성 피부 섬유증 또는 경피증 전신성 경화증(Systemic sclerosis; SS)은 매우 복잡한 질환이다. 현재까지 이의 병인론을 설명하는 그럴듯한 이론이 없었다. 그러나, 섬유아세포, 상피 세포 및 면역계 세포, 특히 B 및 T 림프구의 기본적 기형이 보고되었다. 이러한 세포에서의 기능적 변경은 SS에서 병리학적 변경의 통상적 삼징후(triad)를 촉진한다: 피부 및 내장의 진행성 섬유증, 소동맥 및 세동맥 루맨 폐색 및 면역 기형. 체액성 및 세포성 면역에서의 변화는 질환에 대해 매우 특이적인 항체 중 일부 항체의 대량 분비, 발병된 조직으로의 단핵 세포의 침윤 및 사이토카인 및 성장 인자의 비조절 생산을 촉발한다. 지금까지, 이러한 변경이 질환의 주요 촉발 사건으로 또는 이들 중 모두가 진행성 SS 섬유증 과정을 유발하기 위해 서로 뒤엉켜 있다는 것으로 명백하게 설명되지 않았다. 그러나, 중요한 병원성 성분은 SS 환자의 섬유아세포에서 여러 유형의 콜라겐 및 다른 EM 단백질을 코드하는 유전자의 비조절되고 지속되는 활성화를 포함한다. 이는 일반 상처 회복이 가능한 일반 섬유아세포 및 콜라겐의 비조절 생산 및 침전으로 영향을 받는 기관의 병리학적 섬유증을 야기하는 SS 섬유아세포 사이의 주요 차이이다. 다시 한번, TGF-b는 SS 조직 섬유증에 명백하게 관련된 것으로 보여지는 성장 인자 중 하나이다. 가장 중요한 효과 중 하나는 여러 유형의 콜라겐 및 피브로넥틴과 같은 그외 EM 단백질을 포함한다(31). SS를 갖는 환자의 섬유아세포는 TGF-b 에 의해 유도되는 시그널에서의 증가 및 증가된 콜라겐 생산에 그럴듯하게 반응하는, 이의 표면에서 높은 수준의 TCF-b 수용체를 발현한다(30). 이질환은 또한 돌이킬수 없이 치명적이다(Steen V. Targeted therapy for systemic sclerosis. Autoimmun Rev. 2006 Feb; 5(2):122-4). 당뇨병성 신경화증 또는 당뇨병성 신장병증 거의 모든 당뇨병 환자에게 질환 진단 후 2-3년째에 사구체성 및 관상 기저막 팽창이 발생한다. 이들 중 일부에게 또한 당뇨병성 신장병증의 병리학적 마커인 사구체 맥관막 및 간질성 섬유증이 발생할 것이다. 이 신장병증은 또한 단백뇨, 고혈압 및 신부전을 발생시키면서 임상학적으로 진행된다. 사구체맥관막 영역의 확장, 간질성 섬유증 및 죽상경화의 심각성 사이의 밀접한 상관관계가 있으며, 또한 이는 사구체 여과율을 감소시킨다. 궁극적으로, 사구체맥관막 확장은 사구체 모세관을 폐색하여 효과적인 여과 영역을 감소시켜 사구체 확장을 감소시킨다. 동일한 방식에서, 세뇨관 간질성 섬유증은 관상 구조 및 기능을 변화시켜 신장 기능부전이 발생하게 한다. 이 질환에서, TGF-b의 역할은 당뇨병 환자의 신장에서 발생하는 섬유증 과정을 조정함을 설명한다. 이 질환은 진행성 및 잠행성이며 신장 기능부전으로 환자를 사망하게 한다(Cohen, M. P., Ziyadeh, F. N., Hong, S. W., Shearman, C. W., Hud, E., Lautenslager, G. T., Iglesias-de la Cruz, M. C., 0026# Chen, S. (2002). Inhibiting albumin glycation in vivo ameliorates glomerular overexpression of TGF-beta eta1. Kidney Int, 61: 2025-2032), (Ziyadeh, F. N., Hoffman, B. B., Han, D. C., Iglesias-de la Cruz, M. C., Hong, S. W., Isono, M., Chen, S., McGowan, T. A., 0026# Sharma, K. (2000). Long-term prevention of renal insufficiency, excess matrix gene expression and glomerular mesangial matrix expression by treatment with monoclonal anti-TGF-beta antibody in db/db diabetic mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97: 8015-8020). 음경 섬유증 또는 페이로니병(Peyronie's disease) 개념적으로, 질환은 정지 상태에서의 기관 퇴축 및 발기 중 굴곡 및 퇴축을 야기하는, 발기 조직의 음경 탄력성 커버링(백색막)의 병리학적 흉터를 포함한다. 질환의 발병을 보고하기 어렵지만, 대부분의 저자들은 백색막의 섬유증 변성이 혈관염의, 면역원성 또는 외상성 과정 또는 콜라겐화증(collagenopathy)을 야기하는 염증 과정에 의해 진행된다고 생각한다. 침입의 일차 기간은 섬유증 플라크가 발기 또는 침투 동안에 통증이 있는 음경의 휘어짐 또는 퇴축을 나타내며 조용히 진행될 때로서 기재된다. 우세한 증상은 섬유증에 의해 발생된다. 일부 환자는 또한 귀 소엽 연골에서 추가 관련 섬유증을 나타낼 수 있다. 치명적이진 않지만, 이 질환은 환자의 삶의 질을 심각하게 손상시킨다. 다시 한번 TGF-β는 이 질환의 분자 기저의 인자를 촉발하거나 증폭시킴으로서 관련된다(Jakut M. New discoveries in the basic science understanding of Peyronie's disease. Curr Urol Rep. 2004 Dec;5(6):478-84). 뇌 미소혈관계 질환 맥관장애는 이러한 치매 및 그외 치매의 병원론의 마커로서, 알츠하이머병을 앓는 환자의 뇌와 동일하다. 혈관 병변의 층상 및 영역적 분포는 신경섬유다발 및 노인성판의 등장에 관련되어 있다. 100여년 전에 강직, 부정 및 위축을 포함하는 나이든 인간의 뇌 혈관에서의 병리학적 기형이 이전에 보고되었다. 20여년이 지나기 전에 이러한 증거들은 주요 혈관의 노화를 갖는 뒤틀린 노인성 해마 모세관이 추가로 보고되어 확인되었다. 초미세구조적으로 구별될 수 있다: (a) 기저막으로의 막 봉입; 및 (b) 미소혈관게 콜라겐 침전(섬유증) 또는 기저막 성분의 팽창. 모세관 혈관주위세포는 연령에 따라 현저하게 퇴화된다. 내부 기저막에서 콜라겐 섬유의 침전은 포유동물의 뇌에서 발견된다. 이러한 섬유에서 64 nm-폭의 전환은 상피 및 혈관주위세포 사이 또는 기저막의 내부면에 배치되는 이러한 미세혈관계 섬유증의 콜라겐 조성의 확인을 가능하게 한다. 기저막 팽창 및 콜라겐 침전은 랫 및 인간에서 연령에 따라 유사하게 증가하며, 뇌 미세혈관계의 이러한 섬유증 경화증 퇴화 과정은 일반적으로 치매를 유발하는 과정의 해부학적 기초로서 간주된다. 이러한 질환은 모든 사회 관계 및 정신적 활성을 궁극적으로 폐시시키는, 세동맥 네트워크의 진행적 폐색으로 임상적으로 악화된다. 치매의 병인론에서 혈관 질환의 역할은 어떠한 뇌 혈관 질환 증후를 가진다고 제시된 치매 환자의 50% 이상에서 현재 다시 정주키는 것이다. 기억, 배움 및 일반 기술의 심각한 감퇴를 매개하는 다른 신경-뇌 비-알츠하이머성 치매가 있다. 대부분의 관련 실례는 피빌하 경색(sub-cortical infarction; CADASIL)을 갖는 자율성 뇌 동맥 백질뇌증(leukoencephalopathy)이다. 이 질환은 분자성 및 세포성 수준에서 설명되지 않은 채 남아있다. 그럼에도 불구하고, 고삼투압친화성 과립 물질의 점진적 침전으로부터 야기된 동맥질환은 뇌에서 허혈성 병소를 수립한 후 경색을 일으키는, 동맥 루멘을 순차적으로 폐색시킨다. 미세경색(microinfarction)에 의한 신경원 생존력의 손실은 뇌에서 주요 신경 활성을 악화시켜 노쇠 및 치매 상태를 야기한다(Nakanao I. The function and integrity of the neurovascular unit rests upon the integration of the vascular and inflammatory cell systems. Curr Neurovasc Res. 2005 Dec;2(5):409-23. ;Mott RT. Neuropathology of Alzheimer's disease. Neuroimaging Clin N Am. 2005 Nov;15(4):755-65). 그외 퇴화성 과정. 베타-아밀로이드 침전. 알츠하이머병은 가장 널리 퍼진 치매이며 65세 이상의 노인에게서 주요 사망 원인 중 하나이다. 알려지지 않은 질환의 기원으로, 알츠하이머병 환자의 뇌는 신경원 내부 및 외부 단백질의 여러 유형의 침전에 관련된 질환임을 보인다. 베타-아밀로이드는 뇌 및 뇌간에서 세포외 침전을 형성하는 단백질 중 하나이다. 플라크는 전구체 단백질로부터 유래된 베타-아밀로이드 단백질의 조밀한 코어로 구성된다. 치매에 걸릴 위험은 아포리포단백질 E(apolipoprotein E; Apo-E)에서의 다형태성에 매우 밀접하게 관련되어 있다. 뇌에서, Apo-E는 베타-아밀로이드 단백질과 상호작용하여, Apo-E4가 증가된 베타-아밀로이드 침전 및 증가된 수의 섬유다발에 결합한다. 주의, 배움 및 기억 과정은 알츠하이머병에서 영향을 받는 뇌의 능력들로, 이 증상은 베타-아밀로이드 침전에 의해 특징지어지는 치매 중 모델로서 수립된 것이다. 현재까지, 알츠하이머 질환 동안에 인식 결손을 치료하기 위한 FDA에 의해 승인된 단 하나의 약물이 있다. 이러한 베타-아밀로이드 단백질은 뇌 세포에서 자유 라디칼에 의해 매개되는 괴사야기성 효과를 발생시킨다. 뇌 실질조직에서의 베타-아밀로이드의 침전은 일반 병리학적 노화에서는 낮은 비율로 존재하므로 알츠하이머병의 특유의 병인론 마커이다. 베타-아밀로이드 신경독 단백질 변이체의 감소된 합성은 알츠하이머 질환에서의 신경원 손상을 지속시키는 과정을 약화시킬 수 있다. 동일한 방식에서, 뇌로부터의 이의 제거 및 추가 배출은 환자에서 주요 신경 기능의 회복에 기여할 수 있다. 알츠하이머 질환은 환자의 삶의 질을 심각하게 손상시키며 치료법은 아직까지 없다(Gurol ME. Plasma beta-amyloid and white matter lesions in AD, MCI, and cerebral amyloid angiopathy. Neurology. 2006 Jan 10;66(1):23-9.; Han HS. The function and integrity of the neurovascular unit rests upon the integration of the vascular and inflammatory cell systems. Curr Neurovasc Res. 2005 Dec;2(5):409-23; Anderson E. The Oorganic Brain Syndrome (OBS) scale: a systematic review. Int J Geriatr Psychiatry. 2006 Jan 27).