신경변성 질환의 치료 document_id A220623066982

신경변성 질환은 정상적인 뇌 기능을 조장하는 신경세포를 손상시켜 뇌 자체 또는 신체를 조절하는 뇌의 능력을 저하시킴으로써 작용하는 다수의 장애에 대한 일반적인 용어이다. 신경변성 질환은 주로 고령자들의 질환이다. 평균 수명이 증가함에 따라, 세계 인구는 더 오래 살고 있으며 신경변성 질환으로 고생하는 사람의 수도 증가하고 있다. 다수의 신경변성 장애의 경우, 뇌의 신경세포 및 신경교 세포에는 이상(abnormal) 타우 단백질이 증착되어 있다. 예를 들어, 비정상 타우 단백질은 알츠하이머병(AD, Alzheimer's disease)의 특징인 신경원섬유 농축체에서 발견되었다. 신경원섬유 농축체(NT, neurofibrillary tangle)는 AD의 두 가지 신경병리학적 특질 중 하나이다[Lee et al., 2001]. 이중나선 사상체(PHF, paired helical filament)는 NT의 주된 구조 성분으로서 주로 미세소관-관련 단백질 타우로 이루어진다[Lee et al., 1991, Grundke-Iqbal et al., 1986a, Grundke-Iqbal et al., 1986b]. 비정상적으로 인산화되기 때문에(정상 타우 단백질에서보다 많은 부위에서 인산화됨), PHF-타우(PHF로부터 단리된 타우 단백질)는 매우 불용성으로서 SDS 겔 상에서 지연된 이동성을 나타내고 미세소관과 결합할 수 없다[Lee et al., 1991, Grundke-Iqbal et al., 1986a, Grundke-Iqbal et al., 1986b]. 탈인산화시, PHF-타우는 가용화되어 정상 타우 단백질 만큼이나 미세소관 집합(microtubule assembly)을 속박 및 촉진할 수 있게 된다[Wang et al., 1995, Wang et al., 1996, Bramblett et al., 1993]. 비정상적인 타우 인산화는 AD와 관련된 치매, 신경변성, 축사 이동 상실(axonal transport loss), 미세소관 불안정성 및 타우 기능부전을 야기하는 것으로 여겨진다[Alonso et al., 1996]. 비정상 타우 단백질 형태 중 하나는 과인산화 타우 단백질이다. 타우 단백질은 생체내에서 글리코겐 신타제 키나제 3β(GSK3β)에 의해 다수의 인산화 부위(알츠하이머병 특이 Ser396 잔기를 포함함)에서 인산화되는 것으로 알려져 있다[Li and Paudel, 2006]. 한편, GSK3β는 단백질 키나제 Akt에 의해 인산화되는 것으로 알려져 있으며, Akt의 활성은 단백질 포스파타제 PP2A에 의해 약화되는 것으로 알려져 있다. PP2A는 상이한 조절 아단위에 결합된 공통의 핵심(core) 구조로 이루어진 다형(multiple form)으로 존재하는 헤테로삼량체 완전효소이다[Mumby and Walter, 1993]. 핵심 효소는 촉매 (C) 및 구조 (A) 아단위 사이의 복합체이다. B로 명명되는 제 3 부류의 아단위는 PP2A 활성 및 특이성을 조절하는 몇몇 폴리펩타이드를 포함한다[Mumby and Walter, 1993, Kamibayashi et al., 1994]. PP2A의 ABC 아형(isoform) 중 중요한 부분은 신경세포의 미세소관과 관련이 있으며[Sontag et al., 1995], PP2A를 타우와 같이 미세소관-관련 단백질(MAP, microtubule-associated protein)의 인산화 상태의 조절에 관여하게 한다. PP2A의 다른 형태는 아니지만 B 조절 아단위를 함유하는 PP2A(즉, B' 및 B")는 시험관내에서 타우를 속박하거나 강력하게 탈인산화시키는 것으로 나타났다. 또한, PP2A의 ABC 아형을 억제하면 타우의 과인산화, 미세소관으로부터 타우의 해리 및 타우-유도 미세소관 안정화의 상실이 유도된다[Sontag et al., 1996]. 최근 PP2A가 인간 뇌의 총 타우 포스파타제 활성 중 대략 71%를 차지하는 것으로 나타났다[Liu et al., 2005]. 타우에의 PP2A의 활성 및 총 포스파타제 활성은 AD 환자의 뇌에서 크게 감소한 반면, PP2B와 같은 다른 포스파타제의 활성은 사실상 AD 환자의 뇌에서 증가하였다[Liu et al., 2005]. PP2A 활성은 인간 뇌의 대부분의 인산화 부위에서 타우 인산화의 수준과 부정적으로 서로 관련이 있다. 이는 PP2A가 인간 뇌의 여러 부위에서 그것의 인산화를 조절하는 주된 타우 포스파타제임을 나타내는 것이다. 이것은 타우의 비정상적인 과인산화는 부분적으로 AD 뇌에서의 PP2A 활성의 하향조절에 기인한 것이며, PP2A의 활성을 증가시키도록 작용할 수 있는 제제 및 특히 PP2A의 ABC 아형은 신경변성 질환의 발달을 치료하거나 예방하는데 있어서 임상적으로 유용성을 가진다는 것을 의미한다. 또한, 비정상 α-시뉴클레인(synuclein) 단백질이 존재하는 신경변성 장애와 관련이 있을 수 있다는 증거가 증가하고 있다. 타우 및 α-시뉴클레인 병증은 모두 알츠하이머병, 파킨슨병, 괌(Guam)-파킨슨-ALS-치매 복합증 및 α-시뉴클레인의 돌연변이에 의해 야기된 파킨슨병에서 일어난다(Duda et al., 2002, Forman et al., 2002, Ishizawa et al., 2003). 단백질 α-시뉴클레인은 파킨슨병(PD, Parkinson's disease)의 병태생리학에서 중요한 역할을 하는 것처럼 보인다. 주로 α-시뉴클레인으로 이루어진 루이 소체는 PD의 병리학적 특질이다(Spillantini et al., 1997; Spillantini et al., 1998b). α-시뉴클레인은 PD의 병태생리학에서 결정적인 역할을 하는 것을 판단되는데, 그러한 이유는 그것이 루이 소체에 축적되기 때문이기도 하고 유전학 연구를 통해 가족성 PD와 관련이 있는 α-시뉴클레인의 돌연변이가 확인되었기 때문이기도 하다(Kruger et al., 1998; Polymeropoulos et al., 1997; Singleton et al., 2003; Spillantini et al., 1998b; Zarranz et al., 2004). α-시뉴클레인의 A53T 및 A30P 돌연변이는 α-시뉴클레인의 응집 경향의 증가에 의한 PD의 원인이 되는 것으로 보인다. 상기 돌연변이는 모두 자발적으로 또는 외인성 인자, 이를 테면 금속 및 산화적 스트레스에 대한 반응으로 응집하려고 하는 α-시뉴클레인의 경향을 증가시킨다(Conway et al., 2000; Hashimoto et al., 1999; Kruger et al., 1998; Ostrerova-Golts et al., 2000; Paik et al., 1999, 2000; Polymeropoulos et al., 1997). α-시뉴클레인의 A53T 및 A30P 돌연변이는 또한 유전자이식 마우스 및 초파리에서 연령-의존성 α-시뉴클레인 응집 및 신경세포 손상을 야기한다(Feany and Bender, 2000; Giasson et al., 2002; Kahle et al., 2001; Masliah et al., 2000). 이러한 결과들은 신경변성 연구에 대한 α-시뉴클레인의 타당성을 강조한다. 비정상적으로 인산화된 타우는 산발성 PD 환자들에서 발견된 루이 소체에 존재하며, α-시뉴클레인 병증을 가진 영역 근처의 신경세포에 있는 신경세포에서 발생한다(Ishizawa et al., 2003). 시험관내 증거는 또한 α-시뉴클레인이 시험관내에서 타우를 속박하는 것과 같이 α-시뉴클레인 및 타우를 연결하고 시험관내에서 단백질 키나제 A에 의한 타우 인산화를 자극한다(Giasson et al., 2003; Jensen et al., 1999). α-시뉴클레인이 시험관내에서 타우 원섬유화(fibrillization)를 증가시키는 점 및 비정상 타우 원섬유가 돌연변이 A53T α-시뉴클레인을 과발현하는 증후성 유전자이식 마우스의 뇌에 존재한다는 점이 최근 결과로 나타났다(Giasson et al., 2003). 문헌[Frasier M et al., 2005]에는 A30P α-시뉴클레인 응집이 타우 병증과 함께 일어난다는 것과 α-시뉴클레인 응집이 A30P α-시뉴클레인을 과발하는 유전자이식 마우스에서 타우 병증과 나란히 일어난다는 것이 개시되어 있고, 증후성 A30P α-시뉴클레인 유전자이식 마우스가 비정상 타우 인산화를 나타내는 것과 인산화가 c-준(jun) 키나제의 활성과 서로 관련이 있다는 것이 개시되어 있다. α-시뉴클레인 (α-Syn)의 응집과는 별도로, 산화적 스트레스 및 1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(MPTP)과 같은 특정의 신경독에의 노출은 PD의 발병기전으로 이어진다. MPTP는, PD에서 알 수 있는 바와 같이 α-Syn 발현 수준 및 응집의 증가와 관련이 있는 마우스 및 영장류의 흑질선조체 도파민성 경로의 선택적 변성을 유도하지만 실제 루이 소체를 유도하지 않는데(Dauer and Przedborski, 2003), MPTP의 연속 투여시에는 유비퀴틴(ubiquitin) 및 α-시뉴클레인에 대한 면역반응성 흑질 봉입체(inclusion)의 형성을 일으킨다(Fornai et al., 2005). 특정 루이 소체의 또 다른 성분은 비정상적으로 인산화된 타우이다(Ishizawa et al., 2003). 응집체 또는 봉입체로서 α-Syn 및 타우의 신경세포성 공국재화(neuronal colocalization), 또는 내부 특정 루이 소체 또는 루이 소체 유사 봉입체는 가족성 알츠하이머병(AD), 다운 증후군 및 루이소체 질환을 가진 환자들의 뇌에서 보고되었다(Kotzbauer et al., 2001; Lippa et al., 1999; Arima et al., 1999; Iseki et al., 1999). 타우와 α-Syn 사이의 유사성으로는 신경접합전(presynaptic) 신경세포에서의 발현, 생체내 긴 반감기, 열 안정성을 가지게 하는 "선천적으로 접히지 않는" 성질, 및 집합 원섬유의 핵심을 형성하는 소수성 잔기의 신장(stretch)을 통해 원섬유화하려는 경향이 포함된다(Friedhoff et al., 2000; Serpell et al., 2000). [396/404]S 3E 이중 돌연변이체[타우의 가장 긴 인간 아형인 ht40의 396번 및 404번 위치에 있는 2 개의 세린 잔기가 글루탐산 잔기로 대체되는 PHF-1 인산화 부위를 모방하는 의사인산화(pseudophosphorylation) 작제물] 타우에 의한 다른 시험관내 데이터에 의해, Ser396/404에서의 과인산화가 타우의 C 말단으로 하여금 더욱 확장된 형상을 취하게 하여 타우 올리고머화에 대한 그의 억제 효과를 변화시키고 미세섬유(filament) 형성률을 증가시킨다는 것이 알려졌다(Abraha et al., 2000). 문헌[Duka T et al., 2006]에는 현재, MPTP에 의해 유도된 중뇌 도파민성 신경세포내 α-Syn 발현 수준의 증가가 PHF-1 결합 부위(Ser396/404)에서의 타우의 인산화 패턴의 변화를 촉진하여 두 단백질의 위치착오(mislocation)를 야기하고, 사르코실(sarkosyl)-불용성 과인산 타우 수준의 증가와 함께 상호면역침전(coimmunoprecipitation)이 증가하는데, 이는 MPTP에 의해 유도된 파킨슨증 및 신경독성의 초기단계가 Ser396/404에서의 타우의 α-Syn-개재 과인산화임을 제시한다는 것이 개시되어 있다. MPTP가 세포골격 결합 분획과 관련된 인산화된-타우의 수준 감소와 함께 미세소관으로부터 α-Syn의 해리 증가를 야기한다는 조사 결과는 또한 신경변성 과정의 토대가 되는 메카니즘(들)과 관련성이 있을 수 있다. 타우의 과인산화는 미세소관에 대한 타우의 친화도를 크게 감소시켜 그들의 불안정화를 유발한다(Drechsel et al., 1992; Biernat et al., 1993; Michaelis et al., 2002). 그에 더하여, 인산화된 타우는 미세소관으로부터 MAP1 및 MAP2과 같은 다른 미세소관 결합 단백질과 결합하거나 그것들을 고갈시키는 것으로 알려져있다(Iqbal and Grundke-Iqbal., 2005). 게다가, α-Syn은 축삭 이동에 관여할 가능성이 있는(Sidhu et al., 2004) 미세소관에 결합하는 것으로 알려져 있으므로(Wersinger and Sidhu, 2005), 미세소관으로부터 이러한 단백질의 해리는 미세소관의 불안정성을 더욱 악화시켜 세포골격망(cytoskeletal network) 및 세포 항상성을 붕괴시킬 것으로 판단된다. 따라서, 미세소관으로부터α-Syn의 해리 및 미세소관에 결합된 타우의 특성 이상은 봉입체 형성과 관련된 신경변성 과정을 유도하는 사례의 일환을 이루는 것을 추가로 포함할 수 있다. MPTP에 의해 유도된 비정상적인 α-Syn 수준은 인산화된-타우 형성을 조절하며, 특히 타우의 PHF-1 형태는 신경세포 생체기능의 관련 손상 및 PHF 형성 둘 다의 초기 발달에 대한 식견을 제공하고, MPTP에 의해 유도된 파킨슨 증후군 또는 신경독성이 시뉴클레오병증(synucleopathies)을 연상케하는 방식으로 α-Syn의 변경을 수반하는 타우병증(tauopathy)일 수 있다는 것을 제시한다. 이는 AD의 발병기전 동안 동원되는 것으로 알려진 단백질(타우)의 이상이 또한 AD와 관련이 없는 뇌의 영역이지만 파킨슨증에 동원될 수 있고, 이로 인해 특정 신경변성 질환의 기원에 있어서 상당히 중복된다는 것을 제시한다는 것을 제안하는 것이다. 이것은 관련이 없어 보이는 신경변성 질환이 실제 신경세포 변성을 개시하는 공통적인 유발 사례 및 후속적인 병변을 가진다는 것을 제안하는 것이다. 타우 단백질의 인산화에 영향을 주고 신경변성 장애의 치료 또는 예방에 있어서 임상적으로 유용한 제제가 필요한다.