세포보호 약물 수득을 위한 콜레스트-4-엔-3-온 유도체의 용도 document_id A220623067005

세포 퇴행 과정은 종종 바람직하지 않은 세포 활동 및 세포사를 유발하는 세포 기능장애를 특징으로 한다. 세포는 그들의 수명을 연장시키거나 세포사를 지연 또는 예방하는, 스트레스에 대한 반응의 적응 메커니즘 (세포보호 메커니즘)을 발전시켜 왔다. 그러나 상기 세포보호 메커니즘은 때때로 불충분하고, 부적절하거나 너무 늦게 유도되어 효과를 발휘하지 못하며 세포사를 야기한다. 따라서, 세포보호를 촉진시키는 신규 세포보호 약물에 관심이 높은 것을 입증할 수 있다. 이것이 본 발명 목적의 하나이다. 용어 003c#003c#세포보호003e#003e#는 천연 약물 또는 비천연 약물의 세포사, 특히 병리학적 세포사에 대한 및/또는 세포사를 야기하는 세포 기능장애에 대한 세포보호 능력을 말한다. 상기 세포 기능장애는 미토콘드리아 기원의, 예를 들면 ATP 생성 능력의 감소, 칼슘 포획 및/또는 체류의 불능, 또는 유리 라디칼의 생성을 들 수 있다. 세포사의 주된 메커니즘 중에서도, 괴사(necrosis), 세포 자멸(apoptosis), 및 네크롭토시스(necroptosis) 간에는 본질적인 차이가 있다. 괴사(necrosis)는 소위 조직에 대한 손상 도중에 발생하는 "우발적인" 세포사이다. 가장 영향을 많이 받아 세포 항상성의 변형을 일으키는 것이 세포의 원형질막이다. 세포는 원형질막이 용해(lysis)를 일으킬 정도까지 물을 흡수할 것이다. 상기 세포 용해는 주변 환경(medium)으로의 세포질 내용물의 방출을 유도한다. 괴사는 염증 반응을 시초로 한다. 괴사는 다른 인접 부분이 여전히 생존하고 있는 동안에, 일군의 세포 또는 조직에 영향을 줄 수 있다. 결과적인 변환이 세포 또는 조직의 괴저이다. 즉, 괴사는 심각한 외상, 예를 들면 장기에의 혈액 공급 중단 또는 감소, 고열 (체온의 현저한 상승), 화학적, 물리적 충격에 의한 중독 등과 같은 사건의 결과로서 세포가 수명의 종말에 도달하는 경우에 발생하는 형태학적 변형으로 정의된다. 가장 잘 알려진 괴사 중 하나는 관상동맥의 폐색 (폐쇄)으로 인한 경색 (심근에의 혈류 공급의 중단)시 심근의 괴사이다. 세포 자멸은 생체의 정상 생리학의 없어서는 안될 일부이다. 이는 세포사의 고도로 조절되는 생리적 형태이고, 다세포 생물의 생존을 위해 요구된다. 세포 자멸은 배아형성 과정에서 근본적인 역할을 하는 과정이다. 세포 자멸 중인 세포 또는 아폽토시스 세포는 다른 세포로부터 그들 자신을 분리시킬 것이다. 세포 자멸은 일반적으로 조직 중 일개의 세포와 관련되며, 염증을 유발하지 않는다. 세포 자멸의 특징적인 형태학적 상태의 하나는 세포 체적에서의 현저한 감소를 유도하는 핵 및 세포질 양자 모두에서의 현저한 응축이다. 이어서 핵은 조각으로 분해되며, 각 조각은 이중막으로 둘러싸인다. 아폽토시스체 (세포질 및 핵 성분)는 이어서 유리되고, 인접 세포의 포식작용을 통해 흡수될 것이다. 세포 자멸은 상이한 방식으로 유도될 수 있다. 예를 들면, 방사선, 화학물질 또는 호르몬의 존재는 세포 내 일련의 단계적인 세포자멸 과정을 유도할 수 있는 자극소(stimuli)이다. 세포내 신호, 예를 들면 불완전한 유사분열 또는 DNA 손상도 역시 세포 자멸을 유도할 수 있다. 또한, 세포 자멸은 유전독성(genotoxic) 약물의 작용 후 또는 질병의 과정에서 발생할 수 있다. 일부 병리는, 예를 들어 간독성, 망막병증, 심독성으로 특정 세포 집단의 손실을 야기하는 비정상적인 세포 자멸을 특징으로 한다. 따라서, 생리적 세포 자멸 및 병리적 세포 자멸 간에는 차이가 있다. 본 발명은 본질적으로 병리적 세포 자멸에 초점을 두고 있다. 세포사의 다른 메커니즘, 예를 들면 괴사 및 세포 자멸의 특징을 가지는 네크롭토시스가 존재한다. 네크롭토시스에 의해 죽어가는 세포는 괴사로 죽어가는 세포의 특징과 유사한 특징을 가지지만, 본 메커니즘의 생화학적 단계는 세포 자멸의 그것과 더욱 유사하다. 세포사의 상기 메커니즘은, 예를 들어 허혈시 발생한다. 따라서, 본 발명의 목적 중 하나는 또한 괴사 및/또는 병리적 세포 자멸 및/또는 네크롭토시스를 예방 및/또는 치료를 가능하게 할 수 있는 유용한 신규 약물 (항괴사 및/또는 항세포자멸 및/또는 항네크롭토시스 약물)을 제조하는 것이다. 세포 퇴행 과정은 그 중에서도 특히 퇴행성 질병 또는 질환, 외상 또는 다양한 인자에의 노출에 대한 조건에 따라 분류되는 병리적 상황으로부터 기인할 수 있다. 상기 외상 및 인자는 예로서 방사선 (UV, 감마 방사선)에의 노출, 저산소증 또는 산소의 부족, 영양 결핍, 성장 인자의 부족, 독극물, 세포 독소, 폐기물, 환경 독소, 유리 라디칼, 반응성 산소 또는 심지어 특정 의료 사고 및/또는 수술, 예컨대 세포, 조직 및 장기의 이식을 포함하는 외과적 외상을 포함할 수 있다. 의학적 치료, 예컨대 세포증식 억제제 또는 소염제 등과 관련하여 치료제로 사용되는 화학적 또는 생물학적 약물 역시 언급될 수 있다. 본 발명의 목적은 세포사를 일으킬 수 있는 병리의 세포외적 요인 또는 퇴행 과정을 치료하고자 하는 것이 아니라, 상기 병리적 과정 또는 상기 병리의 세포 수준에서의 결과를 실제로 치료하고 특히 상기 결과로부터 세포를 보호하는 것이다. 본 발명과 관련되지 않은 신경 또는 신경퇴행성 장애 이외의 퇴행성 과정을 특징으로 하는 가장 중요한 병리적 상태 중 하나로서, 하기 상태가 확인된다: 뼈, 관절, 결합 조직 및 연골의 질병, 예컨대 골다공증, 골수염, 골관절염, 류마티스 관절염 및 건선 관절염을 포함하는 관절염, 무혈관 괴사, 진행성 골화섬유 형성이상, 구루병, 쿠싱 증후군; 근육 질병, 예를 들어 근육퇴행위축, 예컨대 듀센형 근육퇴행위축 (Duchenne's muscular dystrophy), 근육긴장 퇴행위축, 근육병증 및 근무력증; 피부 질병, 예컨대 피부염, 습진, 건선, 노화 또는 심지어 흉터의 변화; 심혈관 질병, 예컨대 심장 및/또는 혈관 허혈, 심근경색, 허혈성 심근증, 만성 또는 급성 울혈성 심부전, 심부정맥, 심방세동, 심실세동, 발작성 빈맥(paroxystic tachycardia), 울혈성 심부전, 비대성 심장병증, 무산소증, 저산소증, 항암제 치료로 인한 부작용; 순환기 질병, 예컨대 죽상동맥경화증, 동맥경화증 및 말초 혈관 질병, 뇌졸중 (cerebrovascular stroke), 동맥류; 혈액 및 혈관 질병, 예컨대 빈혈, 혈관 아밀로이드증, 출혈, 겸상혈구증, 적혈구 파편 증후군 (red cell fragment syndrome), 호중구 감소증, 백혈구 감소증, 골수 무형성(medullar aplasia), 범혈구감소증(pantocytopenia), 저혈소판증, 혈우병; 폐렴, 천식을 포함하는 폐 질병; 폐의 폐색성 만성 질병, 예컨대 만성 기관지염 및 폐기종; 위장관 질병, 예컨대 궤양; 간 질병, 예컨대 간염, 특히 바이러스 기원 또는 병원체로서 다른 감염체를 가지는 간염, 알코올 간염, 자가면역성 간염, 전격성 간염, 특정 유전성 대사 장애, 윌슨병, 경화증, 알콜성 간질환 (ALD), 독소 및 약물로 인한 간 질병; 지방증 예컨대: -　비알콜성 지방간염 (NASH), 또는 알콜, 약물로 인한 동반 외인성 중독, 바이러스성 또는 독성 간염, 수술의 합병증, 대사성 질병 (예를 들면 당뇨, 글루코스 못견딤 증후군, 비만, 고지혈증), 시상하부-뇌하수체 축의 기능장애, 무베타지방단백혈증, 갈락토오스혈증, 글리코겐 질병, 윌슨병, 웨버-크리스찬병 (Weber-Christian's disease), 렙숨증후군 (Refsum's syndrom), 카르니틴 (carnitine) 결핍증, - 소화관의 염증성 질병의 간 합병증, - 자가면역성 간염. 원인과 무관하게 지방증 또는 간 세포 자멸에 대한 작용에 의해, 화합물은 간섬유증의 발병 및 경화증의 발생의 예방에 있어서 예방적 작용을 할 수 있다. - 췌장의 질병, 예컨대 급성 또는 만성 췌장염; - 대사성 질병, 예컨대 당뇨 및 요붕증, 갑상선염; - 신장 질병, 예컨대 급성 신장애 또는 사구체신염; - 화학물질, 독소 또는 약물로 인한 중증 중독; -　후천성 면역결핍증후군 (AIDS)와 관련된 퇴행성 질병; -　노화와 관련된 장애, 예컨대 가속 노화 증후군 (syndrome of accelerated aging); - 치과 장애, 예컨대 치주염과 같이 조직의 퇴화를 야기하는 것들; -　예컨대 당뇨망막병증, 녹내장, 안검하수증, 시각위축증, 만성진행성외안근마비, 황반변성, 망막변성, 색소성 망막염, 망막 원공 또는 열공, 망막 박리, 망막허혈, 외상, 염증성 변성, 외과수술 후 합병증과 관련된 급성 망막병증, 약물성 망막병증 (medicinal retinopathies), 백내장을 포함하는 안과 질병 또는 장애; -　청각 관의 장애, 예컨대 귀경화증 및 항생제에 의해 유발된 난청; - 미토콘드리아 (미토콘드리아 병리)와 관련된 질병, 예컨대 프리드리히 운동실조 (Friedrich's ataxia), 구조적 미토콘드리아 이상이 있는 선천성 근육퇴행위축, 특정 근육병증 (MELAS 증후군, MERFF 증후군, 피어슨 증후군(Pearson's syndrome)), MIDD (미토콘드리아성 당뇨 및 난청) 증후군, 볼프람 증후군(Wolfram's syndrome), 근육긴장이상. 본 발명은 또한 장기이식 이전, 도중 (분리, 운반 및/또는 재삽입) 또는 이후에 상관없이 세포, 조직 및/또는 이식된 장기의 보호에 관심이 있다. 전술된 퇴행성 과정을 제어하는 약물학적 활성 화합물도 또한 찾고 있다.