치환 히드록시메틸 페놀의 새로운 합성 document_id A220623067081

사람의 정상적인 방광 수축(normal urinary bladder contractions)은 콜린 무스카린성 수용체 자극을 통해 일부 매개(전달)된다. 그 무스카린성 수용체는 정상적인 방광 수축을 일부 매개할 뿐만 아니라, 과잉활동 방광에서의 수축의 주요부를 매개할 수 있어, 그 결과 빈뇨(urinary frequency), 요의 핍박(urgency), 절박요실금(urge urinary incontinence) 등 증상을 발생한다. 사람 등 포유류에 식 (Ⅰ)의 페소테로딘 및 다른 페놀 모노에스테르를 투여한 후에, 이들의 화합물은 에스테라아제(esterases)에 의해 결합이 절단되어(cleaving), 신체(body) 내에 활성대사물질을 생성한다. 그 활성대사물질은 유효성이 있고 경합적인 하나의 무스카린성 수용체 길항 물질(antagonist)인 것으로 공지되었다(특허문헌: WO 94/11337). 따라서, 식 (Ⅰ)의 페소테로딘 및 다른 페놀 에스테르는 활성대사물질의 유효한 프로드러그(potential prodrugs)를 나타낸다. 특히, 페소테로딘은 절박요실금, 요의핍박 및 빈뇨와 배뇨근 활동 항진상태(detrusor hyperactivity)의 증상을 가진 과잉활동 방광(overactive bladder)의 치료용으로 유효한 하나의 약제인 것으로 나타내었다(특허문헌으로 USP 6,713,464 및 EP-B-1,077,912 명세서에 기재되어 있음). 활성대사물질와 페소테로딘 등 활성대사물질의 페놀 히드록시기의 모노에스테르의 합성 제조의 접근방법은 아래와 같이 특허문헌 USP 6,713,464 명세서에 기재되어 있다. 제 1 스텝에서, 하나의 에테르 용액은 R-(-)-[3-(2-벤질옥시-5-브로모페닐)-3-페닐프로필]-디이소프로필아민, 에틸브로미드 및 마그네슘으로부터 제조한다. 이 용액을 건조 THF로 희석시켜 -60℃로 냉각한다. 제 2 스텝에서, 분말 고상 카본디옥사이드를 소량 첨가하여, 그 얻어진 반응 혼합액을 실온으로 가온한다. 제 3 스텝에서, 그 반응은 암모늄 클로리드 수용액으로 급랭시킨다. 제 4 스텝에서, 그 얻어진 급랭 반응 혼합액의 수액상을 pH 0.95로 조정한다. 제 5 스텝에서, 그 pH 조정상을 여과하여 R-(-)-4-벤질옥시-3-(3-디이소프로필아미노-1-페닐프로필)-벤조산 히드로클로리드를 그 고체로부터 회수할 수 있다. 제 6 스텝에서, 그 얻어진 정제 벤조산은 그 대응하는 메틸 에스테르로 에스테르화 한다. 이 다단계 합성은 요약한 다이어그램을 아래에 나타낸다. 또, 특허문헌 USP 6,713,464 명세서에서는 그 메틸 에스테르를 활성대사물질로 전환시킨 다음, 그 활성대사물질을 페소테로딘 등 하나의 페놀 모노에스테르로 에스테르화 하는 반응에 대하여 기재되어 있다. 또, 특허문헌 WO 94/11337 명세서에서는 그 전구물질(precursor)을 활성대사물질로 합성하는 하나의 다단계 합성방법에 대하여 기재되어 있다. 위에서 설명한 활성대사물질의 제조방법들은 다수의 스텝을 필요로 하게 되어 그 결과 복잡한 정제과정, 시간지연(time-delay) 및 오차(human error) 가능성 증가를 초래함으로써, 최적 효율과 코스트 유효성을 얻는 것을 방해한다. 또, 그 종래기술에서 사용되는 고상 카본 디옥사이드(solid carbondioxide)는 극히 낮은 온도에서 실시하여 분쇄한 건조 얼음부분을 첨가할 필요성이 있기 때문에, 또 대단히 높은 그 반응의 발열특성을 조정하기가 어렵기 때문에 대규모로 처리하기가 어렵다. 본 발명은 이들의 기술적인 문제점들과 결점들을 극복하는데 목적이 있다. 그리냐르 반응(Grignard reaction)에서, 디(C1-C6 알킬) 카르보네이트, 바람직하게는 디메틸카르보네이트의 사용 또는 고리형상(cyclic) C1-C6 알킬렌 카르보네이트의 사용으로 순도가 높은 생성물을 얻음과 동시에, 벤조산의 생성과 그 정제를 제거할 수 있다는 것을 확인하였다. 카르보네이트와 다른 에스테르에 그리냐르 시약의 첨가반응으로 하나의 주 생성물로서 3급 알코올을 생성한다는 것을 현행 공지된 참고기술 서적에서 교시하고 있으므로 여기서 설명한 방법들은 비예측적이고, 기대이상이다. 예로서, 참고문헌(F.A Carey, R.J. Sundberg, "Advanced Organic Chemistry", Springer Media, 2001)에서는 에스테르(카르보네이트 포함)에 그리냐르 시약의 첨가반응을 통상적으로 사용하여 3급 알코올을 제조한다는 것을 교시하였다(447-448쪽 참조). 동일하게, 그 공지된 일람표(compendium)("March's Advanced Organic Chemistry", Wilex-Interscience Publication, John Wiley 0026# Sons, Inc., 5th edition, 2001, pages 1214)에서는 그리냐르 시약에서 "카르보네이트는 3개의 R기 모두가 동일한 3급 알코올을 얻는다"(page 1214)라는 것을 교시하고 있다. 그러나, 방금 설명한 방법에서 하나의 카르보네이트와 하나의 그리냐르 시약의 반응은 식 (Ⅱ)의 하나의 화합물에 마그네슘과 하나의 그리냐르 개시제(Grignard initiator)의 첨가 후에 형성되어, 주 생성물로서 식 (Ⅲ)의 알킬 에스테르로 유도함과 동시에 그 3급 알코올을 하나의 부산물로서 형성할 뿐이라는 것은 기대이상으로 비예측적이다. 일반적으로, 방금 설명한 그리냐르 반응의 직접 반응 생성물 약 60% ~ 약 70%는 식 (Ⅲ)의 하나의 화합물이다. 또, 방금 설명한 방법으로 처리할 때 생성된 3급 알코올과 다른 불순물은 이소프로파놀 중에서 식 (Ⅲ)의 에스테르를 결정화할 때 용이하게 가장 효과적으로 제거할 수 있다는 것은 기대이상으로 비예측적이었다. 이것은 종래기술 상태에서 예측할 수 없었다. 따라서, 그리냐르 반응에서 디메틸 카르보네이트 등 카르보네이트, 또는 하나의 그 고급 동족체(higher homologue)의 사용으로 벤조산 중간체의 생성과 그 정제를 제거함으로써 식 (Ⅰ)의 화합물에 대한 처리스텝 단축과 코스트 다운에 더 효과적인 합성 접근방법을 행하도록 한다. 더욱이, 그 현행 방법들은 종래기술에서 공지된 고상 카본 디옥사이드를 필요로 하는 반응 보다 대규모의 처리방법에 더 적합하다. 또, 그리냐르 개시제(Grignard initiator)로서 메틸 마그네슘 클로리드(MeMgCl)의 사용이 특히 효과적임을 기대이상 비예측적으로 확인하였다. 이소프로파놀 중에서 결정화한 후 식 (Ⅲ)의 순도는 메틸 마그네슘 클로리드를 사용하여 그리냐르 반응을 개시할 경우 일반적으로 약 96.1% ~ 97.4%이다. 반면에 식 (Ⅲ)의 화합물의 순도는 그리냐르 개시제로서 이소프로필 마그네슘 브로미드를 사용하여 제조한 3개 배치(batches)에서 약 94%를 초과하지 않았다.