증진제를 함유하는 고형 경구용 투여 제형 document_id A220623067093

위장관 (gastrointestinal tract:GIT)의 관내강에 층을 이루는 상피 세포들은 경구 투여를 통한 약물 전달에서 주요 장벽(barrier)이 될 수 있다. 그러나 약물 전달 및 수송을 촉진시키기 위해 이용될 수 있는 네 가지 인지된 수송 경로가 있다: 세포횡단, 세포주변, 운송체-매개 및 트랜스시토시스적(transcytotic) 수송 경로이다. 통상의 약물, 펩티드, 단백질, 거대분자 또는 나노 또는 미세입자 시스템과 같은 약물의, 이러한 하나 이상의 수송 경로와 상호작용할 수 있는 능력은 그 약물의 GIT로부터 그의 근저 순환계 (underlying circulation)로의 전달의 증가를 가져올 수 있다. 몇몇 약물은 정단세포막에 위치한, 영양소를 위한 수송 시스템을 활용한다(운반체 매개 경로). 거대분자들은 세포를 또한 세포내이입된 소포 (endocytosed vesicle) 내에서 통과 수송될 수도 있다 (트랜스시토시스 경로). 그러나, 많은 약물은 세포를 통과하여 (세포횡단 경로) 또는 세포 사이로(세포주위(paracellular) 경로)의 소극적 확산에 의해 장내 상피를 통과하여 수송된다. 경구로 투여되는 약물의 대부분은 소극적 수송에 의해 흡수된다. 친지성(lipophilic) 약물은 세포횡단 경로를 통해 상피를 투과하는 반면 친수성 약물은 세포주위 경로에 제한된다. 세포주위 경로는 장 상피의 총 표면적의 0.1% 미만을 차지한다. 또한, 세포의 정단 부분 주변으로 연속적인 벨트를 형성하는 융합막 (tight junction)은, 이웃세포간에 봉쇄를 형성함으로써 세포사이의 투과를 제한한다. 따라서, 펩티드와 같은 친수성 약물의 경구 흡수는 매우 제한될 수 있다. 약물의 흡수에 대한 또 다른 장벽은 관내강 솔가장자리(lumen brush border) 내 또는 장 상피세포 내의 가수분해 효소, 추가적인 확산 장벽을 제공할 수 있는 상기 상피막의 표면상의 수성 경계층의 존재, 상기 수성 경계층과 관련된 점막층 및 정단막에 양성자의 기울기를 형성하는 산성 미세기후(acid microclimate)를 포함할 수 있다. 약물의 흡수, 또한 궁극적으로 생체이용률은 약물의 장 관내강(gut lumen)으로의 P-당단백질 조절된 수송 및 사이토크롬 P450 대사와 같은 다른 공정을 통해서도 감소될 수 있다. 음식 및/또는 음료의 존재 또한 흡수와 생체이용률을 간섭할 수 있다. 비스포스포네이트는 골절, 골다공증, 파제트병, 전이성 골암 및 골재흡수가 높은 골질환의 예방 및 치료에 사용되는 약물의 패밀리이다. 비스포스포네이트는 골 수산화인회석(hydroxyapatite)에 결합하고 파골세포로 알려져 있는 골침식 세포를 감속시킨다. 이 작용은 조골세포로 알려진 골형성 세포가 더 효과적으로 작용하도록 한다. 통상적인 비스포스포네이트의 제약 중 일부는 식도성 궤양과 같은 GIT 상부의 자극과 낮은 생체이용률을 포함한다. 그 결과, 통상적인 비스포스포네이트는 환자가 약물의 일부를 적절하게 흡수하고 부작용을 면할 수 있도록 특정한 투약 요법(dosing regimen)을 요구한다. 음식, 음료, 의약 및 칼슘은 흡수에 방해가 되기 때문에, 통상적인 비스포스포네이트는 공복에 투여되어야 하며, 특정 비스포스포네이트에 따라, 음식, (물 이외의) 음료, 의약 또는 칼슘 보충제를 섭취하기 전 30분 내지 2시간까지 기다려야 한다. 식도 궤양은 알려진 부작용이므로, 통상적인 비스포스포네이트의 투약 요법은 환자들이 투여 제형과 함께 물 한잔을 다 마시고, 투여 후에 30 내지 60분 내에 눕거나 하여 수평적인 상태를 취하는 것을 피해야 한다고 명시한다. 알렌드로네이트의 특이적 특징은 비스포스포네이트 부류의 구성원들 및 이들과 관련된 문제점들을 예시하기 위한 역할을 하였다. 알렌드로네이트는 화학적 합성을 통해 제조된 백색, 결정성, 무취, 비흡습성 비스포스포네이트이다. 알렌드로네이트 일나트륨 삼수화물은 분자량이 325.1이다. 알렌드로네이트는 남성 및 폐경기후 여성의 골다공증의 예방 및 치료, 및 남녀 모두의 골의 파제트병 및 글루코코르티코이드-유도성 골다공증의 치료를 위해 미국에서 허가되었다. 다른 비스포스포네이트와 마찬가지로, 알렌드로네이트는 뼈 수산화인회석에 결합하고 파골세포의 활성을 특이적으로 억제한다. 알렌드로네이트는 사람 및 동물 모델에서 골 회전율을 저하시키며 활성 빈도를 감소시켜, 피질 및 소주상(trabecular) 골 모두에서 골 재흡수를 감소시키고 궁극적으로 뼈의 밀도 및 강도를 증가시킨다. 알렌드로네이트의 경구 생체이용률은 매우 낮고 용량(5-80mg)에 독립적이며, 여성에서 0.76% 및 남성에서 0.59%의 평균값을 갖는다. 전전신적(presystemic) 대사는 발생하지 않는다. 통상적 형태의 알렌드로네이트의 경구 투여 후, 흡수된 용량의 40%는 8시간 이내에 소변으로 배출되고, 추가적 5%는 그 후 64시간에 걸쳐 배설된다. 흡수량의 60 내지 70%는 투여 후 1시간 이내에 발생한다. 생체이용률은 동시적 음식 섭취에 의해 현저하게 감소하며(85-90%), 커피 또는 오렌지주스의 섭취까지도 60% 또는 그 이상만큼으로 흡수를 저해할 것이다. 동시적 의약 복용 또한, 칼슘 함유 화합물 및 다가 양이온이 비스포스포네이트에 결합하므로, 흡수를 감소시킨다. 위장 pH의 6 초과로의 상승은 알렌드로네이트 흡수의 두배 증가와 관련된다. 알렌드로네이트는 대사되지 않고, 사구체 여과 속도와 동등한 신장내 제거 (renal clearance)로 변화되지 않은 상태로 배출된다. 통상적 비스포스포네이트의 투약 제한에 해당되지 않는, 향상된 전신 생체이용률을 갖는 비스포스포네이트 조성물 및 경구 투여 제형은 환자들에게 상당한 유익을 나타낼 것이다. 그 결과, GIT 세포층을 가로질러 약물, 특히 비스포스포네이트를 전달하기 위한 새로운 전략이 필요하다. 다수의 잠재적 흡수 증진제가 확인되었다. 예를 들어, 중간 사슬 글리세리드는 장내 점막을 가로질러 친수성 약물의 흡수를 증진시키는 능력을 입증하였다 (Pharm. Res. (1994), 11, 1148-54). 그러나 사슬 길이 및/또는 조성물의 중요성은 명확하지 않으며 따라서 이들의 작용 기전은 대부분 미지 상태이다. 카프르산 나트륨 (sodium caprate)은 세포주위 경로에 의해 장 및 결장의 약물 흡수를 증진시키는 것으로 보고되었다 (Pharm. Res. (1993) 10, 857-864; Pharm. Res. (1998), 5, 341-346). 미국 특허 제4,656,161호(BASF AG)는 지방산, 지방알코올, 알킬페놀 또는 소르비탄 또는 글리세롤 지방산 에스테르와 에틸렌 옥사이드를 반응시킴으로써 제조될 수 있는 것들과 같은 비이온성 계면활성제의 첨가를 통한 장내 헤파린 및 헤파리노이드의 흡수를 증가시키기 위한 방법을 개시한다. 미국 특허 제6,229,130호(Cygnus Therapeutics Systems)는 하나 이상의 식물성 오일을 피부 투과 증진제로 제제화된 피부의 경피 투여된 약리적 활성제에 대한 피부의 투과성을 증가시키는 조성물을 개시한다. 피부 투과는 또한 일 범위의 카르복실산 나트륨에 의해 향상되는 것으로 알려져 있다 [Int. J. of Pharmaceutics(1994), 108,141-148]. 추가적으로, 생체이용률을 증진시키기 위한 정유(essential oil)의 용도가 알려져 있다 (미국 특허 제5,66,386 AvMax Inc. 등). 상기 정유는 시토크롬 P450 대사 또는 약물의 혈관으로부터 장내로의 P-당단백질 조절된 수송 또는 상기 둘 모두를 감소시키도록 작용하는 것으로 보고된다. 그러나 종종, 약물 흡수의 증진은 내장 벽에 손상과 연계된다. 결과적으로, GIT 증진제의 폭넓은 사용에 대한 제약은 흔히 이들의 잠재적 독성 및 부작용에 의해 결정된다. 추가적으로 및 특히 펩티드, 단백질, 또는 거대분자 약물에 대하여, 상기 GIT 증진제의 수송 경로 중 하나와의 "상호작용"은, 세포주위 경로를 통한 수송을 증진시키기 위한 융합막 (tight junction)의 개방 또는 그와의 과도적 상호작용과 같이 과도적(transient) 이거나 또는 가역적이다. 상기 언급된 바와 같이, 다수의 잠재적 증진제가 공지되어 있다. 그러나, 증진제를 포함하는 해당 개수의 제품으로는 이어지지 않았다. 현재 스웨덴과 일본에서 사용이 허가된 이러한 약제 중 하나는 Doktacillin™ 좌약이다[Lindmark et.al. Pharmaceutical Research (1997), 14, 930-935]. 상기 좌약은 암피실린 및 중간 사슬 지방산, 카프르산 나트륨(C10)을 포함한다. 증진제와 함께 약물의 투여를 원활히 할 고형 경구용 투여 제형의 제공이 바람직하다. 고형 경구용 투여 제형의 다른 투여 제형에 대한 이점은 제조의 용이, 다양한 제어 방출 및 지속 방출 제제를 제제화하는 능력 및 투여의 용이를 포함한다. 용액 제형으로 약물을 투여하는 것은 혈관 내에서 약물 농도의 프로필의 제어를 원활히 촉진하지 않는다. 반면에 고형 경구용 투여 제형은 다재다능하며, 예를 들어 약물 방출의 정도 및 기간을 최대화하고 치료적으로 바람직한 방출 프로필에 따라 약물을 방출하도록 변형될 수 있다. 또한 환자 순응을 증가시키는 투여의 편의성 및 고형 경구용 투여 제형과 관련된 제조 비용과 관련하여 이점이 있을 수 있다.