결장 약물 전달 제제 document_id A220623067119

결장으로의 약물의 표적화는 국소적 치료법 또는 전신 치료를 달성하는 수단으로서 활용될 수 있다. 결장은 염증성 장질환(inflammatory bowel disease), 과민성 대장 증후군, 변비, 설사, 감염 및 암종을 포함하는 여러 질환 상태에 민감(susceptible)하다. 이러한 상태에서, 결장을 표적으로 하는 약물이 치료의 치료적 효과를 최대화할 것이다. 결장은 또한 약물을 전신 순환으로 도입하기 위한 관문으로서 이용될 수 있다. 전구약물 뿐만 아니라 제제화된 투여 제형을 포함하는 결장 약물 전달을 위해 다양한 제제가 개발되었으며, 일단 개념이 입증되면 다른 약물에도 적용될 수 있으므로 제제화된 투여 제형이 더 인기가 많다. 결장 내에서의 보다 높은 박테리아 개체수는 또한 상주하는 결장 박테리아의 수많은 효소에 대한 기질을 구성하는 자연 발생 복합 다당류를 담체물질로서 사용함을 통해, 결장 약물 전달 투여 제형을 개발하는 데에도 이용되었다. 이러한 물질들은 위장관 영역 상부를 원 형태로 통과하고 결장에 도입할 시에 소화될 수 있다. 지금까지 조사된 것들은 비정형 아밀로스, 펙틴, 키토산 및 갈락토만난을 포함한다. 비정형 아밀로스는 위장관 상부의 효소에 의한 소화에 저항적이다. 그러나 이것은 결장에 상주하는 400개의 박테리아 종의 절반 이상에 의해 생성되는 α-아밀라제 효소에 의해 결장에서 발효된다. 결장 약물전달에 대한 이러한 박테리아 효소 접근법에서 다당류의 사용의 주된 장점 중 하나는 사용되는 물질들이 식품급이며 따라서 인간에게의 사용이 안전하다는 것이다. 이들은 보통 코팅으로서 적용되거나 또는 매트릭스 담체로서 코어 물질에 통합되며, 결장으로의 도입시에 결장 박테리아 효소에 의한 소화는 약물 물량(drug load)의 방출을 초래한다. 아밀로스 코팅을 이용하는 이러한 제제의 예는 유럽특허공개 제0343993호 (BTG International Limited)에 개시되어 있다. 그러나, 이러한 자연 발생 물질의 주된 제약은 수성 매질에서 과다하게 팽창(swelling)하여 위장관 상부에서 약물 물량의 침출이 발생한다는 것이다. 이 문제점을 우회하기 위해, 이들은 침투불가능한 물질과 혼합되어 활용되었다 (예: 수불용성 중합체 에틸셀룰로스와 혼합된 비정형 아밀로스). 그러나 이러한 변형/혼합의 문제점은 위장관 상부에서 부적당한 약물 방출을 방지하며, 또한 동시에 효소의 다당류 기질로의 접근을 허용하여 결장에서 적절한 속도로 약물 방출을 보장하는 소수성과 친수성 사이의 적절한 균형을 찾는 데 있다. 아밀로스의 과다한 팽창의 문제를 해결하려는 시도는 유럽특허공개 제0502032호 (British Technology Group Ltd)에 개시되어 있다. 이는 필름 형성 셀룰로스 또는 아크릴레이트 중합체 물질을 포함하는 외부 코팅과 활성 화합물을 포함하는 정제를 위한 비정형 아밀로스를 사용한다. 일 구현예에서는 활성 화합물이 먼저 아밀로스 내부 코팅으로 코팅되고 그런 다음 별도의 셀룰로스 또는 아크릴레이트 중합물질 외부 코팅으로 코팅되는 것이다. 다른 구현예에서는 아밀로스와 셀룰로스 또는 아크릴레이트 중합체의 혼화물인 외부 코팅을 갖는다. 상기 참조문헌은 생체내(in vivo)에서의 셀룰로스 물질의 분해는, 일반적으로, pH 의존적이지 않으며 아크릴레이트 물질에 대해서도 그렇다는 것이 바람직하다는 것을 명확하게 한다. Journal of Controlled Release (Milojevic et. al; 38;(1996); 75-84)의 한 논문은 아밀로스의 팽창을 제어하기 위해, 일 범위의 불용성 중합체를 아밀로스 코팅으로의 통합에 관한 연구 결과를 보고한다. 일 범위의 셀룰로스와 아크릴레이트계 공중합체가 평가되고, 상업적으로 이용가능한 에틸 셀룰로스 (에토셀:Ethocel®)가 가장 효과적으로 팽창을 제어하는 것으로 밝혀졌다. 연구된 또 다른 단일층 코팅은 아밀로스와 두 개의 pH 독립적 아크릴 중합체, 구체적으로 Eudragit® RS 와 RL의 혼합물이나, 이 코팅은 그리 효과적인 결과를 가져오지 않는다는 것으로 밝혀졌다. pH 의존적인 가용성 코팅인 Eudragit® L100이 사용되나, 아밀로스의 내부 코팅으로 코팅 후 Eudragit® L100의 외부 코팅으로 코팅된 생물활성제을 포함하는 다중층 시스템에서만 사용된다. 또 다른 아밀로스계 코팅 조성물은 국제공개 WO99/21536 (BTG International Limited)에 개시되어 있다. 상기 코팅 조성물은 아밀로스와 수불용성 셀룰로스성 또는 아크릴레이트 중합물질로부터 형성된 수불용성 필름 형성 중합체의 혼합물을 포함한다. 유럽특허공개 제0502032호에서와 같이, 셀룰로스 물질의 생체내 분해는, 일반적으로, pH 의존적이지 않으며, 아크릴레이트 물질에 대해서도 그러하다는 것이 바람직하다는 것을 명확히 하였다. 상기 PCT 명세서에 오타가 들어간 것으로 보이는데, 왜냐하면 아크릴레이트 물질의 바람직한 형태는 "분해가 pH에 독립적인 Eudragit L"이라고 언급되어 있기 때문이다. 이것은 실제로 분해가 pH에 독립적인 "Eudragit® RL"를 가리켜야 되는 것으로 여겨진다. Eudragit® L의 분해는 pH 의존적이므로, 상기 고분자를 가리키는 것으로 의도될 수 없다. 국제공개 WO99/25325 (BTG International Limited)도 분해가 pH에 독립적인 아밀로스와 (바람직하게) 에틸 셀룰로스를 또는 다르게는 아크릴레이트 중합체를 포함하는 지연 방출 코팅을 개시한다. 상기 코팅 조성물은 또한 가소제를 포함하며 상기 방법은, 상기 조성물이 60℃ 미만의 온도에서 형성되므로, 60℃가 넘는 온도에서 불안정한 활성물질을 포함하는 투여 제형을 제조하는 데에 특정 용도가 있다. 본 참조문헌도 또한 전술된 Eudragit® L에 대한 오타를 갖는다는 것을 인지해야 한다. 본 발명자들은 상기에 논한 BTG 참조문헌에 개시된 상기 제제는 코팅에 전분보다도 아밀로스를 사용하며, 상기 제제로부터의 방출은 장의 일부를 따라 지속된다는 것을 인식한다. 국제공개 WO03/068196 (Alizyme Therapeutics Ltd)은 유리질 아밀로스, 에틸 셀룰로스 및 디부틸 세바케이트를 포함하는 생물활성(bioactive) 프레드니솔론 나트륨 메타설포벤조에이트를 위한 특정 지연 방출형 코팅을 개시한다. 지연 방출 코팅에서 비정질 아밀로스 이외에 다른 다당류의 사용은 영국특허공개 제2367002호(British Sugar PLC)에 개시되어 있다. 그 예들은 구아 검, 카라야 검, 검 트라가칸트와 잔탄 검을 포함한다. 이러한 다당류의 미세입자는 예를 들어 셀룰로스 유도체, 아크릴 중합체 또는 리그닌으로부터 형성된 수불용성 필름형성 중합체 매트릭스에 분산된다. 국제공개 WO01/76562 (Tampereen Patenttitoimisto Oy)는 약물과 그의 방출을 제어하기 위한 키토산 (키틴으로부터 수득된 다당류)를 함유하는 경구용 약제학적 제제를 개시한다. 상기 약물과 키토산은 균질 기계적 분말 혼합물로 혼화되고, 이는 과립화된 후 선택적으로 정제화(tabletize)된다. 상기 과립화는 (메타크릴산의 공중합체와 같은) 장 중합체(enteric polymer)와 함께 수행될 수 있고 또는 상기 과립들은 다공성 장 코팅과 함께 제공될 수 있다. 국제공개 WO2004/052339 (Salvona LLC)는 pH-민감성 미세구(microsphere)에 피막된 약물을 포함하는 고체 소수성 나노구(nanosphere)의 유동적 분말인 pH 의존적 약물 방출 시스템을 개시한다. 상기 나노구는 밀랍 물질과 조합된 약물로부터 형성되며, 상기 pH-의존적 미세구는 다당류와 같은 수민감성 물질과 조합된 (Eudragit® 중합체와 같은) pH-민감성 중합체로부터 형성된다. 그러나 본 발명의 출원인은 이 참조문헌에 관여된 매우 작은 입자 크기가 위와 십이지장 너머로 상기 생물활성 코어의 방출을 실제로 지연시키지 않을 것이라고 생각한다. European Journal of Pharmaceutical Sciences (Akhgari et al; 28; March 2006; 307-314)의 한 논문은, 특히 이뉼린의 팽창을 제어하기 위한 특정 폴리메타크릴레이트 중합체의 사용에 대한 연구의 결과를 보고한다. 시험된 상기 폴리메타크릴레이트 중합체는 Eudragit® RS; Eudragit® RL; Eudragit® RS와 Eudragit® RL의 1:1 혼합물; Eudragit® FS; 및 Eudragit® RS와 Eudragit® S의 1:1 혼합물이다. 결과는 이뉼린과 지속적 방출 폴리메타크릴레이트 (Eudragit® RS 및 Eudragit® RL; pH 비민감 중합체)를 포함하는 중합체 조성물이 팽창의 양상을 보여, 결장 방출을 위한 코팅으로서의 사용에 적절함을 표시하였다. 그러나, 다른 결과들은 Eudragit® FS 또는 Eudragit® RS와 Eudragit® S(pH 의존적 중합체)의 1:1 혼합물과 이뉼린을 포함하는 중합체 조성물은 바람직하지 못한 팽창 양상으로 인해, 그러한 사용에 적절하지 못할 것이라는 것을 나타낸다. 미국특허 제5422121호 (Rohm GmbH)는 결장에서 분해되는 다당류를 포함하는 외피(shell) 물질에 둘러싸인 하나 이상의 활성 성분을 함유하는 경구 투여 제형을 개시한다. 상기 외피 물질은 다당류와 혼화된 필름형성 중합체를 함유한다. 필름형성 중합체에 대한 다당류의 중량비는 1:2 내지 5:1, 바람직하게는 1:1 내지 4:1이다. 적절한 다당류의 예로는 글리코시드 효소(glycosidic enzyme)에 의해 분해가능한 다당류들을 포함한다. 상당한 양, 바람직하게는 약 20 wt% 내지 100 wt%의 갈락토스와 만노스 단위를 함유하는 다당류가 특히 적절하며, 개아카시아 검(locust bean gum) 및 구아 검이 바람직하다. 바람직한 필름형성 중합체는 pH 독립적인 (위장관에 걸쳐 불용성) 아크릴레이트 중합체 및 pH 의존적인 (위액에서 불용성이나 pH 5.5 이상의 장액에서 가용성인) 아크릴레이트 중합체를 포함한다. 상기 참조 문헌은 정제 코팅으로서의 구아 검과 Eudragit RL 30 D (4:1의 비율로), Eudragit®L 30 D (3:1의 비율로) 또는 Eudragit® S 100 (2.5:1의 비율로)의 혼합물의 사용을 예시한다. European Journal of Pharmaceutical Sciences (Krogars et al; 17; (2002); 23-30)의 한 논문은 약물(theophylline)을 포함하는 정제를 위한 필름 코팅으로서 HylonTM VⅡ(아밀로스-풍부 (~70 wt%) 옥수수 전분; National Starch, 독일)의 용도를 개시한다. 산성 매질에서의 상기 정제의 용해는 15분 내에 75% 초과의 약물이 용해되어 신속하였다. 상기 코팅은 제2의 필름형성 중합체를 함유하지 않았다.