(2Ｒ)-2-〔(4-설포닐)아미노페닐〕프로판아마이드 및 이들 화합물을 함유하는 약학 조성물 document_id A220623067171

케모킨은 7TM-GPCR 계통에 속하는 수용체와의 상호작용을 통하여 작용하는 주화성 사이토킨(chemotactic cytokine)의 다수를 구성한다. 이러한 케모킨 체계(chemokine system)는 기저 항상성(basal homeostatic)과 염증성(inflammatory) 백혈구 이동(leukocyte movement)의 조절과 통제에 결정적이다. 케모킨 수용체 활성화의 기능적 결과에는 백혈구 이동(leukocyte locomotion), 탈과립(degranulation), 유전자 전사(gene transcription), 유사분열 효과(mitogenic effect)와 아폽토시스 효과(apoptotic effect)가 포함된다. 조혈 세포(hematopoietic cell) 이외에 많은 세포 유형이 케모킨 수용체를 발현한다; 이들에는 내피 세포(endothelia), 평활근 세포(smooth muscle cell), 간질 세포(stromal cell), 뉴런(neuron)과 상피 세포(epithelial cell)가 포함된다. 이들의 활성화는 케모킨 수용체 활성화의 영향을 조직 조절(tissue regulation)과 항상성(homeostasis)의 다른 측면, 예를 들면, 종양 발생과 전이(metastasis) 이외에 혈관신생 및 기관형성(organogenesis)동안 형태형성 운동(morphogenetic movement)까지 확대한다. 혈관(blood vessel)의 신형성(neoformation)으로 특징되는 혈관신생은 다수의 생리학적, 병리생리학적 현상, 예를 들면, 태아 발달(embryonic development), 상처 치유(wound healing), 만성 염증(chronic inflammation)과 악성 종양(malignant tumor)의 성장에 필수적이고, 케모킨은 상이한 기전을 통하여 혈관신생의 이런 모든 측면에 영향을 준다. 1992년에 최초로 보고된 강한 혈관신생 케모킨은 CXCL8(IL-8)이었다[Koch A.E. et al., Science, 258, 1798, 1992]. 병리생리학적 관점에서, 혈관신생의 케모킨 조절은 종양 형성과 성장에서 매우 중요한 것으로 보인다. CXCL8에 대한 2가지 수용체(CXCR1과 CXCR2)가 공지되어 있다; 이들은 높은 친화성(affinity)으로 CXCL8에 결합한다. CXCR1은 CXCL8에 대하여 선택적인 반면, CXCR2는 자연 리간드(natural ligand)로서 다른 케모킨과도 상호작용한다. 가령, 피부 흑색종 진행에서 CXCR2 매개된, CXCL8의 잠재적 병리학적 역할은 누적된 증거에 의해 확인되고 있다. 이들로부터 유래된 흑색종 견본(specimen)과 세포주(cell line)는 CXCL8과 CXCL1(일명, GRO-α)을 비롯한 여러 케모킨을 발현하는 것으로 밝혀졌다. CXCL8은 종양 진행과 전이의 과정에 영향을 주는데, 그 이유는 CXCL8이 수용체의 결합과 활성화를 통하여, 혈관신생[Strieter R. M. et al., Am. J. Pathol., 141, 1279, 1992]을 유도하고 흑색종 세포의 이동[Wang J.M. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 169, 165, 1990]에 영향을 주는 자가분비 성장 인자(autocrine growth factor)[Schadendorf D. et al, J. Immunol, 151, 2667, 1993]인 것으로 밝혀졌기 때문이다. 양쪽 수용체는 여러 세포 유형(내피 세포와 흑색종 세포) 내에서 발현되고, 또한 상이한 방식으로 혈관신생 반응[Addison CL. et al., J. Immunol, 165, 5269, 2000]에 관여한다. CXCR2의 낮은 발현이 인간 정상 멜라닌세포(melanocyte)에서 관찰될 수 있긴 하지만 상기 수용체는 TNF-α 치료 이후에 상향 조절되고, CXCL8에 대응하여 증식이 강화되는 반면, 동일한 실험에서 CXCR1 발현은 탐지되지 않는 것으로 밝혀졌다[Norgauer J. et al J. Immunol, 156, 1132, 1996]. 중요한 혈관신생 인자로서 CXCL8은 이미 충분히 평가되었고, CXCR2 수용체는 추정 혈관신생 수용체인 것으로 확인되었다. 최근에, 흑색종 진행에서 특이적 수용체 CXCR1과 2의 역할이 명료해졌다[Varney M. L. et al, Am. J. Clin. Pathol, 125, 209, 2006]. CXCR1은 인간 악성 흑색종의 모든 Clark 수준에서 편재성으로 발현되는 반면, CXCR2는 더욱 높은 등급 흑색종 종양과 전이에 의해 주도적으로 발현되고, 조밀하지 않은 흑색종과 조밀한 흑색종 사이에 CXCR2 발현 수준에서 유의한 차이가 존재한다는 것이 시험관내에서 증명되었는데, 이는 생체내 행태(in vivo behaviour)에서 CXCR2와 CXCR1에 대한 다양한 역할을 암시한다. CXCR1과 CXCR2는 혈관신생 반응 및 흑색종 세포의 주촉성 이동(haptotactic migration)/주화성에 관여한다. CXCL8에 대한 유사한 친화성과 유사한 수용체 숫자에도 불구하고, 호중구(neutrophil)의 주화성은 CXCR1에 의해 일차적으로 매개되고[Quan J.M. et al, Biochem. Biophys. Res. Commun., 219, 405, 1996], 내피 세포에 의한 CXCL8 발현은 CXCR1 수용체를 통하여 흑색종 세포로부터 주화성 반응(chemotactic response)을 유도한다. 앞서 평가된 바와 같이, CXCR2 수용체는 ELR+CXC-케모킨-유도된 혈관신생을 매개하는 추정 수용체인 것으로 생각되는데, 이는 공격성 악성 표현형(aggressive malignant phenotype)을 매개함에 있어 CXCR1과 CXCR2에 대한 다양한 역할 및 흑색종 진행과 전이에서 CXCL8과 CXCR2(CXCR1에서는 그렇지 못함)의 발현 사이에 관련을 확증한다[Varney M. L. et al, Am. J. Clin. Pathol, 125, 209, 2006]. CXCL8 생산 및/또는 활성의 저해는 CXCR2 조절을 통한, 악성 흑색종의 관리에서 이상적인 표적일 것으로 생각된다. 폐 질환(폐 손상(lung injury), 급성 호흡 곤란 증후군(acute respiratory distress syndrome), 천식(asthma), 만성 폐 염증(chronic lung inflammation)과 낭포성 섬유증(cystic fibrosis)), 구체적으로, COPD(만성 폐쇄성 폐 질환)의 병인에서 CXCR2 경로를 통한 CXCL8의 잠재적인 병원성 역할은 이미 보고되었다[Barnes PJ., Cytokine Growth Factor Rev., 14, 511, 2003]. 항-CXCL8 항체는 COPD 타액(sputum)에 대한 주화성 반응에 저해 효과를 나타낸다[Hill A.T. et al, Am. J. Respir. Crit. Care med., 160, 893, 1999]. COPD는 많은 염증 세포(inflammatory 세포)와 매개인자(mediator)를 수반하는, 말초기도(peripheral airway) 상에서 염증으로 특징되는 질환이다. 이는 기도와 조직 내에서 상승된 대식세포 수를 비롯한 증가된 염증 세포 유입(inflammatory cell influx)과 관련된다. 폐포 대식세포(alveolar macrophage)는 단핵구(monocyte)로부터 발달되고, COPD와 연관된 병리학적 변화(pathological change)를 유발하는 능력을 갖는다. COPD 내에서 증가된 수의 대식세포는 순환계(circulation)로부터 단핵구 동원의 결과인 것으로 보고되었다. COPD 환자로부터 말초혈(peripheral blood) 단핵 세포의 주화성 검사는 대조와 비교하여 GRO-α에 대하여 증가된 주화성 반응을 보이지만 MCP-1, CXCL8 또는 NAP(ENA)-78에 대해서는 반응을 보이지 않는다[Traves S. L. et al., J. Leuk. Biol, 76, 441, 2004]. 이러한 반응은 세포 수용체 CXCR1과 CXCR2의 발현에서 차이에 의해 매개되진 않지만, COPD 환자에서 CXCR2의 단핵구 발현은 상이한 방식으로 조절된다: CXCR1은 높은 농도의 CXCL8에 반응하고 호중구의 활성화 및 과산화음이온(superoxide anion)과 호중구 엘라스타제(neutrophil elastase)의 방출을 담당하는 반면, CXCR2는 낮은 농도의 CXC 케모킨에 반응하고 주화성 반응에 관여한다. 현재, CXCR2의 강력한 SMW 분자 저해물질, 예를 들면, SB225002가 CXCL8과 GRO-α에 대한 호중구의 주화성 반응의 차단물질로서 개발되고 있다. 상기 길항물질은 GRO-α의 농도가 상승된 COPD 타액에 대한 주화성 반응에 저해 효과를 나타낸다[Traves S.L., et al., Thorax, 57, 590, 2002]. 이런 이유로, CXCR2 길항물질은 COPD 환자에서 단핵구 주화성 및 대식세포 축적을 감소시킬 수 있다. 이러한 결과는 COPD의 치료 및 폐 손상의 통제에서 선택적 CXCR2 vs. CXCR1 SMW 길항물질의 잠재력을 명백하게 보여준다. 더욱 최근에, ELR+CXC 케모킨은 BOS 발생에서도 일정한 역할을 하는 것으로 가정되었다. BOS는 세기관지 내강(bronchiolar lumen)의 점진적인 좁아짐(narrowing) 및 기도 폐쇄(airflow obstruction)를 유발하는 섬유증 과정(fibrotic process)이다. BOS는 전형적으로, 아데노바이러스(adenovirus) 또는 폐렴균(Mycoplasma pneumoniae) 감염 이후에 발생하지만, 이식된 폐의 만성적인 거부반응(chronic rejection), 특히, 만성 폐 동종이식편 거부반응(chronic lung allograft rejection)과도 연관된다. 폐 이식(lung transplantation)후 5년 시점에 BOS의 누적된 증거는 50% 내지 80%이고, BOS 발병후 이식편의 5-년 생존율은 30%-50%에 불과하다[Douglas, I.S. et al., J. Clin. Invest. 115, 1133, 2005]. BOS는 점막하조직(submucosa), 기저 막(basement membrane)과 기도 상피(airway epithelium)를 침입하고 파괴하는 세기관지 주위 백혈구 침윤(peribronchiolar leukocyte infiltration)으로 특징된다. 백혈구 침윤과 활성화에 의해 매개된 기관지 조직 손상(bronchial tissue damage)은 섬유증식(fibroproliferation)과 육아 조직 형성(granulation tissue formation)을 동반한다[Trulock, E. P. Am. J. Respir. Crit Care Med. 155, 789, 1997]. 항-CXCR2 Ab를 이용한 CXCR2 기능성(functionality)의 저해는 BOS의 생쥐 실험 모형에서 초기 PMN 침윤을 저해하였다[Belperio, J.A., et al., J Clin Invest. 115, 1150, 2005]. 혈관신생 역시 BOS 섬유증식 과정에 결정적인 기여를 하는 것으로 간주되고, ELR+ 케모킨은 BOS 혈관신생에 직접적으로 관여하는 것으로 가정된다. BOS 환자의 BALF 내에서 혈관신생 활성은 ELR+ CXC 케모킨의 존재에 주로 기인한다. 이에 더하여, BOS의 뮤린 모형을 이용한 연구 역시 기관 동종이식편(tracheal allograft) 내에서 ELR+ CXC 케모킨 발현에 대응하는 증가된 혈관 재형성(vascular remodelling)을 증명하였다. 종합하면, 이들 데이터는 BOS 발생에서 ELR+ CXC 케모킨이 수행하는 병리생리학적 역할(pathophysiological role)이 이중 양식(bimodal)일 수 있다는 가설을 뒷받침한다: 초기 단계(early phase)(즉, 허혈(ischemia)/재관류 손상(reperfusion injury) 단계)에서, ELR+ CXC 케모킨은 PMN 동원에 영향을 주고, 후기 단계(즉, 섬유증식 단계)에서, 이들은 혈관 재형성과 혈관신생에 기여하는데, 이는 ELR+ CXC 케모킨 활성의 차단이 이러한 징후의 치료를 위한 유효한 치료 전략(therapeutical strategy)이 될 수 있음을 강하게 암시한다. 본 발명의 분자 대상은 CXCL8 관련된 특정 질환의 치료와 통제에서, 특히, CXCR2에 대한 명백한 병리생리학적 핵심 역할이 충분히 평가된 병리, 예를 들면, BOS, COPD와 종양 진행에 대한 신규한 치료제(therapeutic agent)를 대표한다. 백혈구 이동, 활성화와 분화(differentiation)의 통제는 침입 병원체(invading pathogen)에 대한 숙주 면역 반응(host immune response )에서 중추적인 역할을 케모킨 체계(chemokine system)에 제공하는 것으로 널리 알려져 있다. 이는 바이러스가 케모킨, 케모킨 수용체 또는 케모킨-결합 단백질을 유도하거나 인코딩하고, 이들 단백질이 상이한 방식으로 면역계(immune system)를 조작한다는 사실에 의해 뒷받침된다[Murphy, PM., Nature Immunol., 2, 116, 2001]. CXCL8에 대한 반응성(responsiveness)이 감염에 대한 숙주 면역 반응의 최초 단계 동안 필수적이고[McCoIl SR. et al., J. Immunol, 163, 2829, 1999; Moore TA et al. J. Immunol, 164, 908, 2000], CXCR1이 인간 호중구에서 발현되는 주도적인 CXCL8 아형 수용체임은 명백하다. 최근의 한 논문[Hess C, et al. Blood, 104, 3463, 2004]에서는 선천성 면역 반응(innate immune response)과 후천성 면역 반응(acquired immune response) 사이에 갭(gap)을 가교하고, 새로운 작동체(effector) 세포의 생성에 앞서 감염 부위에서 고도의 세포독성 항원-특이적 작동체 기능(cytotoxic antigen-specific effector function)을 초기에 제공하는 T 세포의 "신속-반응자(rapid-responder)" 부분집합(가령, CD8+ T 세포)을 규정할 수 있는 시스템으로서 CXCR1을 기술하였다. 게다가, 호중구와 CD8+ T 세포 모두에서 CXCR1의 수준이 엄격하게 통제되기 때문에, CXCR1 항진물질/길항물질에 대한 차별적 반응성(differential responsiveness)은 면역 반응을 조율하는데 중요한 특징이다. 결론적으로, CXCR2의 주요 역할이 충분히 평가된 만성 질환[즉, 종양(흑색종)과 폐(COPD, BOS) 질환]의 관리에서 CXCR1 수용체의 동시 차단(contemporary blockage)(다수의 공지된 CXCL8 조절물질에 의해 달성됨)은 불필요하고, 또한, 장기적인 치료에 따른 불필요한 변화된 면역 반응(altered immune response)으로 인하여 유해한 것으로 가정될 수 있다. 최근에, 본 발명자들은 CXCL8의 CXCR1과 CXCR2와의 상호작용에 의한 PMN 백혈구의 주화성 활성화(chemotactic activation)를 저해하는데 유용한 새로운 종류의 "2R-아릴프로피오닐아마이드"(WO 02/58858)와 "2-아릴프로피온산"(WO 03/043625)을 개시하였다. 2-아릴프로피온산 종류와 관련하여, 양쪽 CXCL8 수용체 모두에서 생물학적 활성이 기술되었고, 또한, CXCR2 수용체에 대한 선택적 활성(selective activity)을 갖는 화합물의 실례가 기술되었다. 아마이드 종류와 관련하여, 이런 종류의 분자 내에서 CXCR1과 CXCR2 아형 수용체에 대한 명백한 선택성(selectivity)은 확인되지 않았다. 놀랍게도, 아마이드 내에서 2-아릴프로피온산 부분집합의 화학적 변환(chemical transformation)은 그렇지 않으면 이중 CXCR1/2 저해물질인 화합물에서 CXCR2 선택성을 강조하였다. 이러한 현저한 선택성과 새로운 물리화학적(physico-chemical) 특성으로 인하여, 본 발명의 아마이드 화합물의 부분집합은 종양(흑색종)과 폐(COPD와 BOS) 부위에서 특이적인 CXCR2 의존성 병리의 치료에 특히 유용하다. 본 발명의 요약 본 발명에서는 페닐 기의 4번 위치에 4-설포닐아미노 치환기를 보유하는 신규한 종류의 (2R)-2-페닐프로판아마이드 및 이들을 함유하는 약학 조성물을 기술하는데, 이들은 다핵과 단핵 세포의 주화성 저해물질로서 이용되고, 다양한 ELR+CXC 케모킨-매개된 질환, 예를 들면, COPD와 같은 급성 염증 질환(acute inflammatory disease), 또는 악성 흑색종에서와 같은 종양 형성(tumorigenesis)을 유발할 수 있는 ELR+CXC 케모킨-매개된 혈관신생의 치료에서 잠재적으로 유용하다. 이들 화합물은 R' 고리 치환기의 화학적 특징(chemical feature)에 기인한 우수한 물 용해도(water solubility)로 특징되고, R 잔기의 성질과 무관하다. 이런 치환기의 실례는 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노와 헤테로아릴설포닐아미노 기이다. 이들 기술된 아마이드 중에서 일부는 GROα 유도된 주화성에 대하여 우수한 특성을 나타내는 앞서 기술된 2-아릴프로피온산으로부터 유래된다. 놀랍게도, 이들 산의 아마이드로의 화학적 변형(chemical modification)은 CXCR1 수용체에 대한 활성이 부재하고 CXCR2에 대한 강화된 활성을 갖는 신규한 화합물의 획득을 가능하게 하였다. 이들 신규한 아마이드의 CXCR2에 대한 선택성은 CXCL8에 대응으로, CXCR1/L1.2와 CXCR2/L1.2 형질감염체(transfectant)의 이동 저해 실험으로 평가하였다. 표 1에 제시된 데이터에서는 이들 화합물이 대략 10-8M의 IC50을 갖는, CXCL1-유도된 hPMN 주화성의 강력한 저해물질임을 증명한다. 대조적으로, 이들 화합물은 10-7M 농도에서, CXCL8 유도된 hPMN 주화성을 현저하게 저해하지 않는다. 이들 결과는 CXCL8에 의해 유도된 주화성 촉진(chemotaxis promotion)에서 CXCR1이 수행하는 일차적인 역할과 일맥상통한다. 일관되게, 선택성 검사에서, 이들 화합물은 10-6M 까지 CXCL8에 대응으로 CXCR1/L1.2 형질감염체의 이동에 대한 현저한 저해 활성을 나타내지 않는다. 게다가, 사이클로옥시게나제 경로(cyclooxygenase pathway)의 활성의 완전한 부재 역시 이러한 종류의 화합물에서 확증되었다. 도입부에서 앞서 기술된 것에 기초하여, 종양 부위(특히, 흑색종)와 폐 부위(COPD, BOS)에서 CXCR2 의존성 병리의 치료에서 이러한 신규한 종류의 화합물의 잠재적인 역할은 명백하다.