증식성 장애의 치료를 위한 단백질 키나제 ＰＬＫ1 억제제로서의 4,5-디히드로-［1,2,4］트리아졸로［4,3-Ｆ］프테리딘 document_id A220623067182

질환과 관련된 효소 및 기타 생체물질의 구조를 보다 잘 이해함으로써 새로운 치료제에 대한 탐구가 최근 수 년 크게 고무되었다. 집중적인 연구 대상이였던 효소 중 한가지 중요한 부류는 단백질 키나제이다. 단백질 키나제는 세포 내의 각종 신호 변환 과정의 조절에 관여하는 구조적으로 관련된 효소의 큰 일족을 이룬다 (문헌 [Hardie, G and Hanks, S. The Protein kinase Facts Book, I and II, Academic Press, San Diego, CA: 1995] 참조). 단백질 키나제들은 이들의 구조 및 촉매적 기능의 보존 때문에 공통된 조상 유전자로부터 진화되었다고 여겨진다. 거의 모든 키나제가 유사한 250 내지 300개의 아미노산 촉매 도메인을 함유한다. 키나제들은 이들이 포스포릴화하는 기질에 의해 족으로 분류될 수 있다 (예를 들어 단백질-티로신, 단백질-세린/트레오닌, 지질 등). 이들 키나제 족 각각에 전반적으로 상응하는 서열 모티프가 확인되었다 (예를 들어 문헌 [Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J. 1995, P5 576-596]; [Knighton et al., Science 1991, 253, 407-414; Hiles et al, Cell 1992, 70, 419-429]; [Kunz et al, Cell 1993, 73, 585-596]; [Garcia-Bustos et al, EMBO J 1994, 13, 2352-2361] 참조) 일반적으로, 단백질 키나제는 뉴클레오시드 트리포스페이트로부터 신호 변환 경로에 관련된 단백질 수용체로 포스포릴을 전달하는 작용을 함으로써 세포내 신호 변환을 매개한다. 이들 포스포릴화 현상은 표적 단백질의 생물학적 기능을 조정하거나 조절할 수 있는 분자 온/오프 스위치 역할을 한다. 이들 포스포릴화 현상은 궁극적으로 각종 세포외 및 기타 자극에 반응하여 촉발된다. 이러한 자극의 예로는 환경적 및 화학적 스트레스 신호 (예를 들어 충격, 열 충격, 자외선 조사, 세균의 내독소 및 H2O2), 사이토킨 (예를 들어 인터루킨-1 (IL-1), 및 종양 괴사 인자 알파 (TNF-a), 및 성장 인자 (예를 들어 과립구 대식세포-콜로니 자극 인자 (GM-CSF), 및 섬유아세포 성장 인자 (FGF)가 포함된다. 세포외 자극은 세포 성장, 이동, 분화, 호르몬의 분비, 전사 인자의 활성화, 근육 수축, 글루코스 대사, 단백질 합성의 조절, 생존 및 세포 주기의 조절과 관련된 1개 이상의 세포 반응에 영향을 줄 수 있다. 많은 질환이 상기 기재된 바와 같은 단백질 키나제-매개된 현상에 의해 촉발되는 비정상적 세포 반응과 관련이 있다. 이들 질환에는 암, 자가면역 질환, 염증성 질환, 골질환, 대사 질환, 신경학적 및 신경퇴행성 질환, 심혈관 질환, 알레르기 및 천식, 알츠하이머병 및 호르몬 관련 질환이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 따라서, 치료제로서 효과적인 단백질 키나제 억제제를 발견하기 위하여 의약 화학에서 상당한 노력이 있어 왔다. 폴로-유사 키나제 (Plk)는 효모에서 인간까지의 범위에 걸쳐 종을 거슬러 고도로 보존되는 세린/트레오닌 키나제의 족에 속한다 (문헌 [Lowery DM et al., Oncogene 2005, 24;248-259]에서 검토됨). Plk 키나제는 유사분열로의 진입 및 유사분열을 통한 진행의 제어를 비롯하여, 세포 주기에서 다중적 역할을 갖는다. Plk1은 Plk 족 구성원 중 가장 특징적이다. Plk1은 널리 발현되며, 높은 유사분열 지수를 가진 조직에서 가장 풍부하다. Plk1의 단백질 수준은 유사분열시 상승하여 피크를 이룬다 (Hamanaka, R et al., J Biol Chem 1995, 270, 21086-21091). 보고된 Plk1의 기질은 모두 유사분열로의 진입 및 이를 통한 진행을 조절한다고 알려져 있는 분자이며, CDC25C, 사이클린 B, p53, APC, BRCA2 및 프로테아좀을 포함한다. Plk1은 다수의 암 유형에서 상향조절되며, 발현 수준은 질환의 중증도와 상관된다 (Macmillan, JC et al., Ann Surg Oncol 2001, 8, 729-740). Plk1은 종양유전자이며, NIH-3T3 세포를 변형시킬 수 있다 (Smith, MR et al., Biochem Biophys Res Commun 1997, 234, 397-405). siRNA, 안티센스, 항체의 미량주사, 또는 Plk1의 우성방식의 음성(dominant negative) 구조물의 세포로의 형질감염에 의한 Plk1의 결실 또는 억제는 시험관 내에서 종양 세포의 증식 및 생존력을 감소시킨다 (Guan, R et al., Cancer Res 2005, 65, 2698-2704; Liu, X et al., Proc Natl Acad Sci U S A 2003, 100, 5789-5794, Fan, Y et al., World J Gastroenterol 2005, JJ, 4596-4599; Lane, HA et al., J Cell Biol 1996, 135, 1701-1713). Plk1이 고갈된 종양 세포는 활성화된 방추 검사점, 및 방추 형성, 염색체 정렬 및 분리 및 세포질분열에서의 결함을 갖는다. 생존력의 손실은 아폽토시스 도입의 결과라고 보고되어 있다. 반대로, 정상 세포는 Plk1의 고갈에 대해 생존력을 유지한다고 보고되어 있다. siRNA 또는 우성방식의 음성 구조물의 사용에 의한 Plk1의 생체내 삭감(knock down)은 이종이식 모델에서 종양의 성장 억제 또는 퇴보를 야기한다. Plk2는 세포 주기의 G1상 동안 주로 발현되어 간기 세포에서의 중심체에 국재화된다. Plk2 녹아웃 마우스는 정상적으로 발달하고, 번식력이 있고, 정상적인 생존율을 가지나, 야생형 마우스보다 대략 20% 더 작다. 녹아웃 동물로부터 얻은 세포는 정상 마우스에서보다 더 느리게 세포 주기를 진행한다 (Ma, S et al., Mol Cell Biol 2003, 23, 6936-6943). siRNA 또는 키나제 불활성화 돌연변이의 세포로의 형질감염에 의한 Plk2의 고갈은 중심립 복제를 차단한다. Plk2의 하향조절은 또한 종양 세포를 탁솔에 민감하게 하고, 부분적으로 p53 반응의 억제에 의해 유사분열 파국을 촉진한다 (Bums TF et al., Mol Cell Biol 2003, 23, 5556-5571). Plk3은 세포 주기 전반에 걸쳐 발현되며, G1에서 유사분열까지 증가된다. 발현은 난소 종양 및 유방암을 고도로 증식시킴에 있어 상향조절되며, 보다 나쁜 예후와 관련된다 (Weichert, W et al., Br J Cancer 2004, 90, 815-821; Weichert, W et al., Virchows Arch 2005, 446, 442-450). 유사분열의 조절 이외에, Plk3은 세포 주기 동안의 골지(Golgi) 단편화 및 DNA-손상 반응에 관련된다고 여겨진다. 우성방식의 음성 발현에 의한 Plk3의 억제는 DNA 손상 후 p53-독립적 아폽토시스를 촉진한다고 보고되어 있으며, 종양 세포의 콜로니 생성을 억제한다 (Li, Z et al., J Biol Chem 2005, 280, 16843-1685). Plk4는 다른 Plk 족 구성원과 구조적으로 더욱 상이하다. 상기 키나제의 고갈은 암 세포에서 아폽토시스를 유발한다 (Li, J et al., Neoplasia 2005, 7, 312-323). Plk4 녹아웃 마우스는 E7.5에서 정지되어, 유사분열 중의 세포 및 부분적으로 격리된 염색체의 높은 분율을 가진다 (Hudson, JW et al., Current Biology 2001, 11, 441-446). 단백질 키나제 족의 분자는 종양 세포 성장, 증식 및 생존과 연관되어 있다. 따라서, 단백질 키나제의 억제제로서 유용한 화합물을 개발하려는 매우 큰 필요성이 존재한다. Plk 키나제가 세포 분열에 필수적임을 암시하는 증거들은 강력하다. 세포 주기의 차단은 종양 세포 증식 및 생존력을 억제하기 위한 임상적으로 검증된 접근법이다. 그러므로, 특히 암의 새로운 치료법을 개발하려는 강한 의학적 필요성이 존재하기 때문에, 단백질 키나제의 Plk 족 (예를 들어 Plkl, Plk2, Plk3 및 Plk4)의 억제제로서 유용하여 종양 세포의 증식을 억제하고 종양 세포의 생존력을 감소시킬 수 있는 화합물을 개발하는 것이 바람직할 수 있다. 발명의 요약 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다: 상기 식에서, 고리 A는 C1-6할로알킬, 할로, NO2, -OH, -CN 또는 임의로 치환된 C1-6알킬로 치환될 수 있는 5-원 헤테로아릴 고리이고; X1은 결합, -O-, -NR8-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-이고; R1은 H, C1-10 지방족, C3-10 지환족, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 3 내지 10원 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 R1은 0 내지 5개의 J1로 치환될 수 있고; 각각의 R2 및 R3은 독립적으로 H, C1-10 지방족, 또는 C3-10 지환족이고, 여기서 각각의 R2 및 R3은 각각 0 내지 5개의 J2 및 J3으로 독립적으로 치환될 수 있거나, 또는 R2 및 R3은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 고리를 형성하고, 여기서 R2 및 R3에 의해 형성된 상기 모노시클릭 고리는 0 내지 4개의 J23으로 치환될 수 있고; R4는 H, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR', C1-10 지방족, C3-10 지환족, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 3 내지 10원 헤테로시클릴, (C1-6 지방족)-(C3-10 지환족), (C1-6 지방족)-(C6-10 아릴), 또는 (C1-6 지방족)-(5 내지 10원 헤테로아릴)이고, 여기서 상기 R4는 0 내지 5개의 J4로 치환될 수 있고; R8은 H, C1-6 지방족, C3-8 지환족, -C(O)R, -C(O)OR, 또는 -C(O)NRR'이고; 각각의 J1은 독립적으로 C1-6 할로알킬, 할로, NO2, CN, Q, 또는 -Z-Q이거나, 또는 2개의 J1이 함께 =O를 형성할 수 있고; 각각의 Z는 독립적으로 C1-6 지방족이고, 상기 C1-6 지방족 중의 0 내지 3개의 -CH2- 단위는 -NR-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(=NR)-, -C(=NOR)-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-로 대체될 수 있고, 여기서 상기 C1-6 지방족 중 임의의 대체되지 않은 -CH2- 단위는 0 내지 2개의 Jz로 치환될 수 있고; 각각의 Q는 독립적으로 H, C1-6 지방족, O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 방향족 또는 비방향족 모노시클릭 고리, 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 12원 방향족 또는 비방향족 바이시클릭 고리이고, 여기서 각각의 Q는 독립적으로 0 내지 5개의 JQ로 치환될 수 있고; 각각의 J2 및 J3은 독립적으로 C1-6 지방족, C3-6 지환족, 또는 -(C1-4알킬)n-V1이고, 여기서, n은 0 또는 1이고, 각각의 V1은 독립적으로 할로(C1-4 지방족), -O(할로C1-4 지방족), 할로, NO2, CN, OH, OR", SH, SR", NH2, NHR", N(R")2, COH, COR", CO2H, CO2R", CONH2, CONHR", CONR"2, OCOR", OCONH2, OCONHR", OCON(R")2, NHCOR", NR"COR", NHCO2R", NR"CO2R", NHCO2H, NR"CO2H, NHCONH2, NHCONHR", NHCON(R")2, SO2NH2, SO2NHR", SO2N(R")2, NHSO2R", NR"SO2R"이거나, V1은 C3-6 지환족, 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴, 또는 3 내지 6원 헤테로시클릴로부터 선택된 시클릭 기이고, 여기서 상기 시클릭 기는 0 내지 3개의 JV로 치환될 수 있고; 각각의 R"는 독립적으로 비치환된 C1-4 지방족이거나, 또는 동일한 원자에 결합된 동일한 J2 및 J3 두 개가 함께 =O를 형성할 수 있고; 각각의 JZ 및 JV는 독립적으로 할로, C1-6 지방족, C3-6 지환족, NO2, CN, OH, NH2, NH(C1-4 지방족), N(C1-4 지방족)2, -0(C1-4 지방족), -CO2H, -CO2(C1-4 지방족), -O(할로C1-4 지방족), 또는 할로(C1-4 지방족)이고; 각각의 JQ, J4, 및 J23은 독립적으로 -M 또는 -Y-M이고; 각각의 Y는 독립적으로 비치환된 C1-6 지방족이고, 상기 C1-6 지방족 중의 0 내지 3개의 -CH2- 단위는 -NR-, -O-, -S-, -C(O)-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-로 대체될 수 있고; 각각의 M은 독립적으로 H, C1-6 지방족, C3-6 지환족, 할로(C1-4 지방족), 0(할로C1-4 지방족), 3 내지 6원 헤테로시클릴, 할로, NO2, CN, OH, OR', SH, SR', NH2, NHR', N(R')2, COH, COR', CO2H, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, OCOR', OCONH2, OCONHR', OCON(R')2, NHCOR', NR'COR', NHCO2R', NR'CO2R', NHCO2H, NR'CO2H, NHCONH2, NHCONHR', NHCON(R')2, SO2NH2, SO2NHR', SO2N(R')2, NHSO2R', 또는 NR'SO2R'이고; 각각의 R은 독립적으로 H 또는 비치환된 C1-6 지방족이고; 각각의 R'는 비치환된 C1-6 지방족이거나, 또는 2개의 R' 기가 이들이 결합된 원자와 함께 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 0 또는 1개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 고리를 형성한다. 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 조성물은 단백질 키나제의 억제제로서 유효하다. 몇몇 실시양태에서, 이들 화합물은 PLK 단백질 키나제의 억제제로서 유효하며, 몇몇 실시양태에서, PLK1 단백질 키나제의 억제제로서 유효하다. 이들 화합물은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 이들 화합물 및 그의 제약상 허용되는 조성물은 자가면역, 염증성, 증식성, 또는 과다증식성 질환, 신경퇴행 질환, 또는 면역학적 매개 질환을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 질환, 장애 또는 질병을 치료 또는 예방하는 데에 유용하다. 본 발명에 의해 제공되는 화합물은 또한 생물학적 및 병리학적 현상에서의 키나제의 연구; 이러한 키나제로 매개되는 세포내 신호 변환 경로의 연구; 및 신규 키나제 억제제의 비교 평가에 유용하다. 본 발명의 화합물은 본원에 기재된 것을 포함하며, 본원에 개시된 부류, 하위부류 및 종 (예를 들어 실시양태 1 내지 22 참조)에 의해 추가로 예시된다. 본원에 사용되는 바와 같이, 달리 기재하지 않는 한 다음과 같은 정의가 적용될 것이다. 본 발명의 목적상, 화학 원소는 원소 주기율표 [CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.]에 따라 확인된다. 또한, 유기 화학의 일반 원리는 문헌 ["Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999], 및 ["March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley 0026# Sons, New York: 2001]에 기재되어 있으며, 이의 전체 내용은 본원에 참고로 포함된다. 본원에 기재된 원자의 특정 수의 범위는 그 안의 임의의 정수를 포함한다. 예를 들면, 1 내지 4개의 원자를 갖는 기는 1, 2, 3, 또는 4개의 원자를 가질 수 있다. 본원에 기재된 본 발명의 화합물은 위에서 일반적으로 예시하거나 본 발명의 특정 부류, 하위부류 및 종에 의해 예시된 것과 같은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. "임의로 치환된"은 "치환 또는 비치환된"과 상호교환적으로 사용됨을 이해할 것이다. 일반적으로, "임의로"가 선행되든 선행되지 않든 "치환된"이란 용어는 주어진 구조에서의 수소 라디칼이 특정 치환기 라디칼로 대체됨을 의미한다. 달리 기재하지 않는 한, 임의로 치환된 기는 기의 각각의 치환가능한 위치에 치환기를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조의 하나 이상의 위치가 특정된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 경우, 상기 치환기는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명에 포함된 치환기들의 조합은 바람직하게는 안정하거나 화학적으로 적합한 화합물을 형성시키는 것들이다. 본원에 사용된 용어 "안정한"은 화합물의 제조, 검출, 회수, 정제 및 본원에 기재된 하나 이상의 목적을 위한 사용을 허용하는 조건에 적용된 경우 실질적으로 변하지 않는 화합물을 의미한다. 몇몇 실시양태에서, 안정한 화합물 또는 화학적으로 적합한 화합물은 40℃ 이하의 온도에서 수분 또는 기타 화학 반응성 조건의 부재하에 1주일 이상 유지하는 경우에 실질적으로 변하지 않는 화합물이다. 본원에 사용된 용어 "지방족" 또는 "지방족 기"는 완전히 포화되거나 분자의 나머지에 대한 단일 부착점을 갖는 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는 직쇄 (즉 비분지형) 또는 분지형 치환 또는 비치환 탄화수소 쇄를 의미한다 달리 기재하지 않는 한, 지방족 기는 지방족 탄소 원자수가 1 내지 20이다. 몇몇 실시양태에서, 지방족 기는 지방족 탄소 원자수가 1 내지 10이다. 또다른 실시양태에서, 지방족 기는 지방족 탄소 원자수가 1 내지 8이다. 또다른 실시양태에서, 지방족 기는 지방족 탄소 원자수가 1 내지 6이고, 또다른 실시양태에서는 지방족 탄소 원자수가 1 내지 4이다. 적합한 지방족 기로는 선형 또는 분지형 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 기가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 구체적인 예로는 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, sec-부틸, 비닐, n-부테닐, 에티닐 및 tert-부틸이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 용어 "지환족" (또는 "카르보사이클" 또는 "카르보시클릴" 또는 "시클로알킬")은 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만 분자의 나머지에 대한 단일 부착점을 갖는 방향족은 아닌 모노시클릭 C3-C8 탄화수소 또는 바이시클릭 C8-Cl2 탄화수소 (여기서, 바이시클릭 고리계의 개별 고리는 3 내지 7원 고리임)이다. 적합한 지환족 기로는 시클로알킬 및 시클로알케닐 기가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 구체적인 예로는 시클로헥실, 시클로펜테닐 및 시클로부틸이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 본원에 사용된 용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭"은 하나 이상의 고리원이 독립적으로 선택된 헤테로원자인 비방향족 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 고리계를 의미한다. 몇몇 실시양태에서, "헤테로사이클", "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭" 기는 하나 이상의 고리원이 산소, 황, 질소 또는 인으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 3 내지 14개의 고리원을 갖고, 상기 고리계의 각각의 고리가 3 내지 7개의 고리원을 함유한다. 적합한 헤테로사이클로는 3-1H-벤즈이미다졸-2-온, 3-(1-알킬)-벤즈이미다졸-2-온, 2-테트라히드로푸라닐, 3-테트라히드로푸라닐, 2-테트라히드로티오페닐, 3-테트라히드로티오페닐, 2-모르폴리노, 3-모르폴리노, 4-모르폴리노, 2-티오모르폴리노, 3-티오모르폴리노, 4-티오모르폴리노, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-테트라히드로피페라지닐, 2-테트라히드로피페라지닐, 3-테트라히드로피페라지닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 1-피라졸리닐, 3-피라졸리닐, 4-피라졸리닐, 5-피라졸리닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 2-티아졸리디닐, 3-티아졸리디닐, 4-티아졸리디닐, 1-이미다졸리디닐, 2-이미다졸리디닐, 4-이미다졸리디닐, 5-이미다졸리디닐, 인돌리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 벤조티올란, 벤조디티안, 및 1,3-디히드로-이미다졸-2-온이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 시클릭 기 (예를 들어 지환족 및 헤테로사이클)은 선형으로 융합, 브릿지 또는 스피로사이클화될 수 있다. 용어 "헤테로원자"는 하나 이상의 산소, 황, 질소, 인 또는 규소 (산화된 형태의 질소, 황, 인 또는 규소; 4급화된 형태의 임의의 염기성 질소; 또는 헤테로시클릭 고리의 치환가능한 질소, 예를 들면, N (3,4-디히드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH (피롤리디닐에서와 같이) 또는 NR+ (N-치환된 피롤리디닐에서와 같이))를 의미한다. 본원에 사용된 용어 "불포화"는 잔기가 하나 이상의 불포화 단위를 가짐을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "비방향족"은 포화 또는 부분 불포화된 고리를 기재한다. 본원에 사용된 용어 "알콕시" 또는 "티오알킬"은 주요 탄소쇄에 산소 ("알콕시") 또는 황 ("티오알킬") 원자를 통해 부착된 상기 정의한 바와 같은 알킬 기를 의미한다. 용어 "할로알킬", "할로알케닐", "할로지방족" 및 "할로알콕시"는 경우에 따라 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되는 알킬, 알케닐 또는 알콕시를 의미한다. 용어 "할로겐", "할로" 및 "hal"은 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다. 단독으로 사용되거나 "아르알킬", "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 큰 잔기의 일부분으로서 사용된 용어 "아릴"은 고리원이 총 5 내지 14개인 모노시클릭, 바이시클릭 및 트리시클릭 고리계를 의미하고, 상기 고리계의 하나 이상의 고리는 방향족이고 고리계의 각각의 고리는 고리원이 3 내지 7개이다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 고리"와 상호교환적으로 사용될 수 있다. 단독으로 사용되거나 "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알콕시"에서와 같이 큰 잔기의 일부분으로서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 고리원이 총 5 내지 14개인 모노시클릭, 바이시클릭 및 트리시클릭 고리계를 의미하고, 상기 고리계에서 하나 이상의 고리는 방향족이고, 상기 고리계에서 하나 이상의 고리는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고 상기 고리계에서 각각의 고리는 고리원이 3 내지 7개이다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 고리" 또는 용어 "헤테로방향족"과 상호교환적으로 사용될 수 있다. 적합한 헤테로아릴 고리로는 2-푸라닐, 3-푸라닐, N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, N-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 피리다지닐 (예를 들어 3-피리다지닐), 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 테트라졸릴 (예를 들어 5-테트라졸릴), 트리아졸릴 (예를 들어 2-트리아졸릴 및 5-트리아졸릴), 2-티에닐, 3-티에닐, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 인돌릴 (예를 들어 2-인돌릴), 피라졸릴 (예를 들어 2-피라졸릴), 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 퓨리닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 퀴놀리닐 (예를 들어 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐), 및 이소퀴놀리닐 (예를 들어 1-이소퀴놀리닐, 3-이소퀴놀리닐, 또는 4-이소퀴놀리닐)이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 본원에 사용된 용어 "보호기" 및 "보호성 기"는 상호교환적이며, 다중 반응성 부위를 갖는 화합물 내 하나 이상의 원하는 관능기를 일시적으로 차단하기 위해 사용되는 작용제를 의미한다. 특정 실시양태에서, 보호기는 하기 특성 중 하나 이상, 또는 바람직하게는 모두를 갖는다: a) 관능기에 선택적으로 양호한 수율로 첨가되어 보호된 기질을 제공하고, b) 상기 기질은 하나 이상의 다른 반응성 부위에서 발생하는 반응에 안정하고, c) 재생된 탈보호된 관능기를 공격하지 않는 시약에 의해 양호한 수율로 선택적으로 제거가능하다. 당업자가 이해할 수 있듯이, 몇몇 경우에, 시약은 화합물의 다른 반응성 기를 공격하지 않는다. 다른 경우에, 시약은 또한 화합물의 다른 반응성 기와 반응할 수 있다. 예시적인 보호기는 문헌 [Greene, T. W., Wuts, P. G in "Protective Groups in Organic Synthesis", Third Edition, John Wiley 0026# Sons, New York: 1999] (및 이 책의 다른 판)에 상술되어 있으며, 이의 전체 내용은 본원에 참고로 포함된다. 본원에 사용된 용어 "질소 보호기"는 다관능성 화합물에서 하나 이상의 원하는 질소 반응성 부위를 일시적으로 차단하기 위해 사용되는 작용제를 의미한다. 바람직한 질소 보호기는 또한 상기 예시한 특성을 가지며, 특정 예시적 질소 보호기는 문헌 [Greene, T. W., Wuts, P. G in "Protective Groups in Organic Synthesis", Third Edition, John Wiley 0026# Sons, New York: 1999]의 7장에 상술되어 있으며, 이의 전체 내용은 본원에 참고로 포함된다. 몇몇 실시양태에서, 알킬 또는 지방족 쇄는 다른 원자 또는 기로 대체될 수 있다. 이는 알킬 또는 지방족 쇄의 메틸렌 단위가 상기 다른 원자 또는 기로 대체될 수 있음을 의미한다. 이러한 원자 또는 기의 예로는 -NR-, -O-, -C(O)-, -C(=N-CN)-, -C(=NR)-, -C(=NOR)-, -S-, -SO-, 또는 -SO2-가 포함될 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 상기 원자 또는 기는 결합하여 더 큰 기를 형성할 수 있다. 이러한 기의 예로는 -OC(O)-, -C(O)CO-, -CO2-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -NRCO-, -NRC(O)O-, -SO2NR-, -NRSO2-, -NRC(O)NR-, -OC(O)NR-, 및 -NRSO2NR- (여기서 R은 본원에 정의됨)이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 달리 특정하지 않는 한, 임의의 대체는 화학적으로 안정한 화합물을 형성한다. 임의의 대체는 쇄 내에서 및 쇄의 끝에서 모두, 즉 부착점 및/또는 말단에서 모두 발생할 수 있다. 화학적으로 안정한 화합물이 얻어지는 한, 2개의 임의의 대체는 쇄 내에서 서로 인접할 수도 있다. 임의의 대체는 또한 쇄 내의 모든 탄소 원자를 완전히 대체할 수 있다. 예를 들어, C3 지방족은 -NRC(O)NR- (우레아)를 형성하기 위하여 -NR-, -C(O)-, 및 -NR-로 대체될 수 있다. 달리 특정하지 않는 한, 대체가 말단에서 발생하는 경우, 대체 원자는 말단의 H에 결합한다. 예를 들어, -CH2CH2CH3이 -O-로 대체될 수 있다면, 생성된 화합물은 -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -CH2CH2OH일 수 있다. 달리 기재하지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 모든 이성질체 (예를 들면, 상기 구조의 거울이성질체, 부분입체이성질체, 기하, 구조 및 회전 형태)를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, 각각의 비대칭 중심에 대해서 R 및 S 배위, (Z) 및 (E) 이중 결합 이성질체 및 (Z) 및 (E) 구조 이성질체가 본 발명에 포함한다. 당업자에게 이해될 수 있듯이, 치환기는 임의의 회전가능한 결합 주위에서 자유롭게 회전할 수 있다. 예를 들어, 로 그려지는 치환기는 또한 도 나타낸다. 그러므로, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학 이성질체 뿐만 아니라 거울이성질체, 부분입체이성질체, 기하, 구조 및 회전 혼합물도 본 발명의 범위에 속한다. 달리 기재하지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 호변이성질체 형태는 본 발명의 범위에 속한다. 또한, 달리 기재하지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 하나 이상의 동위원소적으로 풍부한 원소의 존재만 상이한 화합물들을 포함한다. 예를 들면, 수소를 중수소 또는 삼중수소로 대체하는 것 또는 탄소를 13C 또는 14C 풍부한 탄소로 대체하는 것을 제외한 본 발명의 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범위에 속한다. 이러한 화합물은, 예를 들면, 생물학적 분석시 분석 도구 또는 프로브로서 유용하다. 본 발명의 화합물은 처리를 위해 유리 형태로, 또는 적절한 경우 제약상 허용되는 염으로서 존재할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 의도된 사용에 적합한 화합물의 염을 의미한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 염은 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉시켜 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사용하기에 적합하고 적당한 이익/위험 비에 알맞다. 다른 실시양태에서, 상기 염은 시험관내 분석, 반응속도론적 연구, 결정학상의 연구 등에 사용하기에 적합할 수 있다. 제약상 허용되는 염은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들면, 에스. 엠. 버지(S.M. Berge) 등은 문헌 [J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에 제약상 허용되는 염에 대해서 상세히 기재하고 있으며, 이는 본원에 참고로 포함된다. 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도된 염을 포함한다. 이들 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 동일 계내에서 제조될 수 있다. 산 부가염은 1) 정제된 화합물을 그의 유리 형태로 적합한 유기 또는 무기 산과 반응시키고, 2) 이렇게 형성된 염을 단리함으로써 제조할 수 있다. 제약상 허용되는 비독성 산 부가 염의 예는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기 산 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산과 같은 유기 산을 사용하여 형성되거나 이온교환과 같은 당업계에서 사용되는 다른 방법을 사용하여 형성된 아미노 기의 염이다. 다른 제약상 허용되는 염으로는 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 글루코네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로요오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 등이 포함된다. 적합한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4 알킬)4 염을 포함한다. 본 발명은 또한 본원에 기재된 화합물의 임의의 염기성 질소 함유 기의 4급화를 고려한다. 수 또는 오일 가용성 또는 분산성 생성물은 4급화를 통해 수득할 수 있다. 염기 부가염은 1) 정제된 화합물을 그의 유리 형태로 적합한 유기 또는 무기 염기와 반응시키고, 2) 이렇게 형성된 염을 단리함으로써 제조할 수 있다. 염기 부가염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속으로는 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등이 포함된다. 추가로, 제약상 허용되는 염은 적합한 경우, 비독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 할라이드, 히드록시드, 카르복실레이트, 술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급알킬 술포네이트 및 아릴 술포네이트와 같은 반대이온을 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다. 다른 산 및 염기는 그 자체가 제약상 허용되지 않을 지라도, 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 산 또는 염기 부가염을 수득하는 데에 중간체로서 유용한 염의 제조에 사용될 수 있다. 하기 약어가 사용된다: LG 이탈기 TBTU 0-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 DMSO 디메틸 술폭시드 DMA 디메틸 아세트아미드 TCA 트리클로로아세트산 ATP 아데노신 트리포스페이트 DEAD 디에틸아조디카르복실레이트 HEPES 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산 BSA 소 혈청 알부민 DTT 디티오트레이톨 MOPS 4-모르폴린프로판술폰산 NMR 핵 자기 공명 HPLC 고성능 액체 크로마토그래피 LCMS 액체 크로마토그래피-질량 분광계 TLC 박층 크로마토그래피 Rt 체류 시간