패취 및 이의 용도 document_id A220623067385

전형적으로, 알레르기 질환은 피부 시험법(skin test)이 가장 잘 알려진, 시험용 베터리(battery)를 사용하여 진단된다. 알레르기는 알레르겐(allergen)과의 접촉으로 발생되는 피부 반응성을 시험함으로서 진단될 수 있다. 일반적으로, 양성 결과는 국소성 염증 피부 반응 자체로 표시되고, 이는 홍반 형태(염증 반응의 최초 임상 요소), 또는 국소 부종 존재를 의미하는 구진(papula) 형태(상기 염증 반응의 또 다른 구성요소)이다. 또한, 피부 반응성은 호흡기성 또는 식품성 알레르겐과 같은 접촉성 알레르겐(contact allergen)과는 다른 기타 알레르겐과의 접촉 반응으로도 발생할 수 있다. 상기 피부 반응성은 혈액 내에 면역성 물질들을 일정하게 순환시키게 되고, 이 순환은 임파구들을 호흡기 계통 또는 소화기 계통 통로를 통하여 체내에 유입된 알레르겐에 의해 감작화시키고, 이를 피부 내에 축적시키게 된다. 최근에, 접촉성 알레르겐 및 호흡기성 및 식품 알레르겐들 모두에 대해 인체의 감작화 상태를 탐지하기 위한 몇가지 피부 시험법들이 공지되었다. 이 시험법 중에, “프리크 시험법(Prick Test)"라고 지칭되는 시험법이 특히 잘 알려져 있다. 상기 프리크 시험법은 식품 또는 호흡기성 알레르겐에 대한 즉각적인 피부 반응을 촉발할 수 있는 모든 알레르겐들에 적용될 수 있다. 이 시험법 중에 상기 알레르겐을 함유한 용액을 피부 상에 위치시킨 후에 상기 알레르겐을 탐침 또는 바늘 도구로 면역성 물질들과 접촉화를 시키는데, 이들은 상기 용액에 인접하여 위치한 진피 표면부를 천공하는데 이용된다. 상기 프리크 시험법은 알레르겐이 진피와 접촉하게 한 30분 후에 분석된다. 환원하면, 이미 언급한 바와 같이, 상기 시험법은 일반적으로 IgE-의존적인, 즉, E-형 면역글로블린(immunoglobulin) 반응성을 이용하는 즉각성 반응을 탐지가능하게 한다. 상기 분석법은 히스타민에 노출된 부위와 같은 양성 대조군 부위 및 생리식염수 또는 상기 알레르겐을 희석시키는데 사용되는 용매로 노출된 부위와 같은 음성 대조군 부위를 시험 부위에서의 반응을 비교함으로서 수행된다. 상기 프리크 시험법의 결점은 진피의 탐침 또는 바늘을 이용한 천공으로 인하여 환자들에게 고통스럽다는 점이다. 상기 프리크 시험법의 또 다른 결점은 이 방법이 즉각성 반응성을 측정하는 데에만 유용하다는 점이다. 상기와 같은 시험법을 수행하는 것은 과민성 반응(anaphylactic reaction)인 경우에 신속하게 반응시키기 위하여 전문요원(specialized staff)의 존재가 요구된다. 이러한 결점이 프리크 시험법이 점차 배척되는 이유이다. 다수의 알레르기 반응은 예를 들어, 수시간 내지 수일 내에서 지연형 또는 반-지연형(semi-delayed)으로 발생하는 것으로 알려져 있다. 게다가, 피부와 알레르겐 사이의 단순한 접촉이 전신성 반응의 증상을 유발할 수도 있음도 주목된다. 따라서, 상기 알레르겐은 지연형 반응을 촉발할 수 있는 바와 같이 즉각성 반응을 촉발시킬 수 있는 양상으로 피부에 분산된다고 추정된다. 따라서, 알레르겐이 피부를 통과하여 피부 반응의 촉발을 허용하기 위하여 알레르겐을 지연된 시간 동안 피부와의 접촉이 유지되도록 고안된 지지체상에 위치하도록 제안되어져 왔다. 시험법의 2가지 주요 형태가 “패취 시험법(patch tests)"이라 일반적으로 잘 알려져 개발되어 왔다. 최초의 패취 제제는 상품명 “FINN CHAMBER(핀란드 투수슬라(Tuusula)소재, 에피테스트사(Epitest Ltd.)의 등록상표명)으로 알려진 바 있다. 이는 깊이 2 내지 3mm 이고 직경 약 1 cm인 소혈 금속 배상체(cupule)들이 결합된 점착성 지지체를 포함한다. 이러한 배상체들은 상기 배상체내에 지탱된 셀룰로오스 패드(cellulose pad)상에 위치한 희석된 알레르겐 혼합물을 수용한다. 상기 혼합물들은 자연물 또는 현탁액 중에서 알레르겐을 분리하여 즉석에서 제조된다. 상기 셀룰로오스 패드는 상기 배상체 하단에 위치하고 상기 배상체는 환자 피부에 부착된다. 상기 시험법은 48시간 후, 상기 물질들을 제거하고 피부를 세척하고 잠깐동안, 상기 피부상에 상기 배상체가 말단의 압력 또는 접착제의 존재하에 수반되는 특정 국소 현상을 일으키고, 사라지는 약 30분간 분석되어진다. 상기 FINN CHAMBER를 사용시에, 양성 대조군은 접촉 부위상의 홍반, 부종 및 모반성 발진을 발생하고 이는 음성 대조군(물로 단순히 적신 셀룰로오스 지지체)에 의한 임의 반응과 비교된다. 상기 해석법은 일반적으로 용이하나 반응은 정확하게 정량화되지 않는다. 상기 FINN CHAMBER은 다양한 종류의 알레르겐이 알레르겐 또는 기타 물질과 접촉하는 지를 시험하는 데에 사용가능하다. 특히, 즉석에서 제조된 상기 알레르겐/셀룰로오스 혼합물은 예를 들어, 식품성 알레르기를 검색하기 위하여 식품을 포함하거나 호흡기성 알레르기를 검색하기 위하여 화분을 포함하거나 접촉성 알레르기를 검색하기 위하여 염료 또는 금속을 포함할 수 있다. 상기 방법이 무한한 다양성을 갖는 알레르겐을 사용가능하게 하지만, 사용상에는 난점을 갖는 결점을 갖고 있다. 특히, 예를 들어, 하기와 같은 요인들에 의하여 잘못된 결과들이 초래될 수 있다: - 상기 배상체를 적용시에 상기 셀룰로오스 패드의 이동; - 만일 과량 존재시, 인접 구멍(neighboring cavities)에 있는 알레르겐에 의한 상기 알레르겐 혼합물의 오염; - 알레르기 반응을 일으키기에 너무 낮은 알레르겐 농도의 사용; 및/또는 - 시험 기간 중에 적용된 알레르겐 양의 변수에 기인한 시험결과의 규격화 결여. 게다가, 상기 시험법이 몇 가지 알레르겐을 탐지하는데 사용된다면, 상기 사용된 알레르겐이 상기 점착성 지지체 상에 정확히 표적화될 수 없다는 사실에 기인하여 해석상에 혼돈을 유발할 위험성이 있다. 추가로, 이러한 형태의 시험법은 자연 상태(fresh) 자체, 또는 용액상이고 용매에 즉시, 즉, 피부에 적용시키기 직전에 용해 또는 분산되어야 하는 알레르겐을 사용함이 요구된다. 전술한 모든 인자들은 상기 FINN CHAMBER을 사용시에 고도로 숙련된 자의 고용이 필요하고 특수 연구소에서의 상기 시스템을 사용하는 데 한계가 있는 제약 조건을 만족하지 않으면 무작위한 시험결과를 초래하게 된다. 결론적으로, 통상적으로 전술한 시험법의 통상적인 사용은 제한되고, 특히, 병의원에만 그 사용이 제한된다. 상기 FINN CHAMBER패취와 유사한 패취로는 상품명 LEUKOTEST미국 마이애미주 보르케스터(Worcester) 소재, 캐브리지 바이오텍사(Cambridge Biotech Corp.)의 등록상표명가 시중 구입 가능한다. 그러나, 이 제품에서 PVC 챔버(chamber)가 점착성 지지체 안에 들어 있고 상기 점착성 지지체에 결합되어 있지 않다. 상기 챔버들은 상기 배상체에 부착되어 있어 제거할 수 없는 셀룰로오스 패드를 포함하고 있다. 상기 시험법은 자연 상태 또는 현탁액 내에 현탁된 즉시-제조형 알레르겐으로 즉시 제조된다. 이 시험법은 FINN CHAMBER제품보다 사용이 보다 용이하나, 다수의 조작시 오차 위험성을 나타낸다. 주목할 단점들은 하기와 같다: - 각 챔버에 유입시킬 알레르겐 양의 조절상의 난점; - 상기 플라스틱 지지체 사용된 알레르겐의 성질에 관한 표시상의 난점; 및 또한 - 상기 알레르겐들이 셀룰로오스 패드상에 위치시키기에 적합한 형태로 있어야 함. 또 다른 형태의 패취로는 상품명 T.R.U.E. TEST덴마크 힐러로드(Hillerod) 소재의 메코스 러보레이토리사(Mekos Laboratories)의 등록상표명가 시중 구입 가능하며, 피셔(Fischer)에게 기재된 미국특허 제 4,836,217호에 개시되어 있다. 상기 T.R.U.E. TEST은 금속 배상체의 존재를 제거하여, 이를 겔(gel)로 대체하여, 상기 알레르겐이 점착성 스트립(adhesive strip) 상에 직접 적용되는, 겔에 삽입된다. 접촉성 알레르겐만이 상기 겔에 삽입될 수 있다. 따라서, 만일 상기 알레르겐이 겔 중에 포함된 용매에 가용된다면, 상기 알레르겐은 상기 겔에 직접 삽입될 것이다. 다른 한편, 상기 알레르겐이 비가용성이라면, 상기 겔에 가능한 균일하게 직접적으로 분산될 가능성이 있다. 이러한 종류의 패취제의 주요 단점은 겔 지질(gel substrate)이 상기 알레르겐과 반응할 수 있다는 점이다. 따라서, 상기 알레르겐이 유기성 기원(organic origin) 상태 또는 기원의 반응유발 상태(reactogenic state)로 유지된다는 보장이 없을 수 있다. 상기 알레르겐의 사례로 적용되는 보다 구체적인 예로서는, 모든 알레르겐을 시험할 수 있으며, 추가적으로 유기성 알레르겐들이 반응유발 상태를 유지하는 것이 확보 가능한 패취를 제공함이 바람직할 것이다. 또한, 즉시-사용형 패취(ready-to-use patch), 즉, 환자 또는 객체에게 상기 패취를 적용하기 전에 상기 알레르겐을 즉시 제조할 필요성이 없는 패취를 제공함이 바람직할 것이다. 또한, 피부 접촉시에, 패취 간의 일정한 양으로 인하여 치료법 또는 시험법이 신뢰성 및 재현성을 확보할 수 있도록 미리 결정된 양의 생물학적 활성 물질을 함유하고 운반이 가능하게 하는 패취를 제공함이 바람직할 것이다. 발명의 요약 전술한 바에 따라, 본 발명의 목적은 임의의 생물학적 활성 물질이 분말 형태로 포유동물 객체(subject)의 피부에 노출, 전달 또는 경유하는 것이 가능하게 하는 패취를 제공하는 것이다. 본 발명의 추가적인 목적은 패취 상에 공급되는 활성 성분의 경피 수송을 향상시키기 위하여 시험 부위에서 피부의 땀 분비 및 습윤화를 유도하는 패취를 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 추가적인 목적은 즉시-사용형 패취(ready-to-use patch), 즉, 환자 또는 객체에게 상기 패취를 적용하기 전에 상기 생물학적 활성 물질을 즉시 제조할 필요성이 없는 패취를 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 추가적인 목적은 피부 접촉시에, 패취 간의 일정한 양으로 인하여 치료법 또는 시험법이 신뢰성 및 재현성을 확보할 수 있도록 미리 결정된 양의 생물학적 활성 물질 (예를 들어, 알레르겐)을 함유하고 운반이 가능하게 하는 패취를 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 추가적인 목적은 모든 알레르겐을 시험할 수 있으며, 추가적으로 유기성 알레르겐들이 반응유발 상태를 유지하는 것이 실질적으로 확보 가능한 패취를 제공하는 것이다. 본 발명의 이러한 목적은(분말화된) 생물학적 활성 물질이 정전기력을 통해 직접 또는 간접적으로 결합되는 정전기적 지지체(electrostatic support)를 포함하는 패취를 제공함으로서 완성되며, 상기 패취는 피부에 적용시에 챔버를 생성하여, 객체가 습윤화(moistening)를 통하여 생물학적 활성 물질을 분비하도록 하는 것이다. 본 발명의 특정한 구현예로서, 상기 패취는 전하를 갖는 표면을 포함하는 정전기적 지지체 및 분말화된 생물학적 활성 물질을 포함하며, 상기 분말화된 생물학적 활성 물질은 정전기력에 의해 정전기적 지지체의 1차 영역에 부착되는 것이다. 본 발명의 바람직한 구현예로서, 상기 패취는 전형적으로 상기 정전기적 지지체의 2차 영역을 덮는, 점착제 또는 피부에 상기 패취를 고정화시키기에 임의의 기타의 적절한 수단을 포함하는 것이다. 본 발명의 특정한 구현예로서, 본 발명은 정전기적 특성을 갖는 지지체를 포함하는 패취를 제공하며, 상기 지지체의 경계(periphery)는 점착성 재료로 피복되고, 상기 지지체의 비-점착성 표면의 전부 또는 일부가 미립자 형태의 하나 이상의 생물학적 활성 물질 또는 성분으로 직접적으로 덮여 있으며, 상기 미립자는 정전기력으로 지지체의 상기 비-점착성 표면에 부착되는 것이다. 본 발명의 특정한 구현예로서, 본 발명은 (1) 정전기적으로 전하를 갖는 표면을 갖는 정전기적 지지체를 제공하는 단계; (2) 분말화된 활성 물질을 제공하는 단계; 및 (3) 상기 분말화된 활성 물질이 정전기력으로 상기 정전기적 지지체에 결합이 되도록 상기 분말화된 활성 물질을 상기 정전기적 지지체에 접촉시키는 단계를 포함하는 피부용 패취를 제조하는 제조방법을 제공하는 것이다. 후술하는 바와 같이, 상기 생물학적 활성 물질 또는 성분은 알레르겐(allergen), 항원(antigen), 약물(drug), 폴리펩티드(polypeptide) 등과 같은, 진단학적(diagnostic), 치료학적(therapeutic), 미용학적(cosmetic) 또는 예방학적(preventive; 예를 들어, 백신) 목적의 임의의 물질일 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예로서, 상기 생물학적 활성 물질은 알레르겐(allergen), 항원(antigen), 또는 생물학적 활성 폴리펩티드(또는 펩티드)로부터 선택되는 것이다. 상기 물질은 분말 상태로 시중구입 가능하거나 분말 상태로 변형되거나 또는 처치된 것(예를 들어, 동결건조법, 가열 및 분사법, 미세분말화법(micronization) 등)일 수가 있다. 사용되는 생물학적 활성 물질과 상관없이, 상기 패취는 전형적으로 진공하에서 제조 및/또는 보관된다. 추가적으로 상기 패취는 지지체의 맞은 편에 상기 패취가 피부에 적용 전에 제거할 의도로 벗겨질 수 있는 라벨(label)을 갖을 수 있다. 본 발명의 또 다른 목적은 알레르겐에 대하여 객체의 감작화 상태(sensitization state)를 검색하기 위한, 상술한 바의 패취의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 피부에 상술한 패취를 적용하는 단계, 및 피부 반응의 존재 또는 부재를 탐지하는 단계를 포함한 알레르겐에 대하여 객체의 감작화 상태를 검색하기 위한 방법에 관한 것이다. 본 발명의 추가적인 목적은 객체에서의 항원에 대한 면역성 반응을 유도 또는 자극하기 위한 상술한 패취의 용도에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 항원에 대하여 객체의 피내 백신화(epicutaneous vaccination)를 위한 상술한 패취의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 피부로 항원의 투과를 허용하기에 충분한 시간 동안 객체의 피부에 상술한 패취를 적용함을 포함하는 객체의 항원에 대한 면역 반응을 유도 또는 자극하기 위한 방법에 관한 것이다. 본 발명의 추가적인 목적은 객체에 약물을 전달하기 위한 상술한 패취의 용도에 관한 것이다. 특히 상세하게는, 본 발명은 객체에 경피성 약물 전달(transcutaneous drug delivery)을 위한 상술한 패취의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 피부로 항원의 전달을 허용하기에 충분한 시간 동안 피부에 상술한 패취를 적용함을 포함하는, 객체에게 약물을 전달하기 위한 방법에 관한 것이다. 상기 약물은 소 약물(small drug), 단백질 또는 폴리펩티드(펩티드 포함)와 같은 합성(synthetic) 또는 생물학적 약물(biological drug)일 수 있다. 상기 약물(drug)은 항체(antibody), 호르몬(hormone), 시토카인(cytokine), 성장 인자(growth factor) 등일 수 있다. 본 발명은 순수 형태의 분말 형태 또는 자연 상태에서 그 응력 및 형태가 어떠하든지에 상관없이 모든 물질과 연관될 수 있도록 가능하게 하는 변형된 형태의 임의의 생물학적 활성 물질을 사용을 가능하게 한다. 게다가, 순수 형태(pure), 자연 상태(native), 전체 또는 분획된 형태, 즉, 기원의 반응 유발성 상태, 및 겔, 용매, 또는 지지체의 추가적인 첨가가 없는 알레르겐의 사용은 적용전의 피부 준비를 제외하고는, 상기 알레르겐을 변화시키지 않는 패취를 제공할 뿐만 아니라, 즉시-사용형 패취를 제공하는 것이 가능하게 한다. 본 발명은 또한 피부에 임의의 처치뿐 아니라 임의의 어떠한 침투성 장비(바늘, 전류 등)의 사용이 요구되지 않는다는 점에서 장점을 나타낸다.