위장 장애 １ 치료용 １-〔(４-〔벤조일(메틸)아미노〕-３-(페닐)부틸〕아제티딘 유도체 document_id A220623067440

타키키닌(tachykinin)으로도 알려진 뉴로키닌(neurokinin)은 말초신경계 및 중추신경계에서 발견되는 일군의 펩티드 신경전달물질들을 포함한다. 3가지 주요 타키키닌은 섭스턴스 P(Substance P)(SP), 뉴로키닌 A(NKA) 및 뉴로키닌 B(NKB)이다. 3가지 이상의 수용체 타입이 이 3가지 주요 타키키닌들에 대해 알려져 있다. 작용제 SP, NKA 및 NKB에 대해 알맞은 이들의 상대적 선택성에 기초하여, 수용체들은 각각 뉴로키닌 1(NK1), 뉴로키닌 2(NK2) 및 뉴로키닌 3(NK3) 수용체로 분류된다. 예를 들어 호흡계, 심혈관계, 신경계, 통증, 종양, 염증 및/또는 위장 장애를 치료하기 위한 경구 활성 NK 수용체 길항제에 대한 필요가 존재한다. 그러한 요법의 치료지수를 증가시키기 위해서는, 독성이 전혀없거나 또는 최소한일 뿐 아니라 상기 NK 수용체들에 선택적인 화합물을 얻는 것이 요망된다. 나아가, 상기 약제는 바람직한 약동학 특성 및 대사 특성을 가짐으로써 낮은 간 효소 억제 특성과 같은 개선된 치료 및 안전성 프로필을 제공하는 것이 필요한 것으로 여겨진다. 특정 화합물들이 심전도(ECG) 상에서 QT 간격이 연장되는 것으로 관찰되는 인간의 심장 재분극에 대한 바람직하지 않은 효과들을 야기할 수 있다는 것은 잘 알려져 있다. 극단적인 경우, 약물에 의해 유도되는 이러한 QT 간격 연장은 비틀림심실빈맥(Torsades de Pointes)(TdP; 문헌 [Vandenberg et al. hERG K+ channels: friend and foe. Trends Pharmacol Sci 2001; 22: 240-246])이라 불리는 심장부정맥의 한 유형을 일으킬 수 있으며, 이는 궁극적으로 심실세동 및 돌연사를 야기한다. 이러한 증후군의 주요 반응은 상기 화합물들에 의해 칼륨 전류(IKr)를 지연 교정하는 급속 성분이 억제되는 것이다. 본 화합물은 이러한 전류를 운반하는 채널 단백질의 개구(aperture) 형성 알파 서브유닛에 결합한다. 개구 형성 알파 서브유닛들은 인간 에테르-아-고-고 관련 유전자(hERG)에 의해 코딩된다. IKr은 심장 활동전위의 재분극에 있어서 중요한 역할을 수행하기 때문에, 이를 억제하면 재분극이 지연되고, 이는 QT 간격의 연장으로서 나타난다. QT 간격의 연장이 그 자체로 안전성과 관련되는 것은 아니지만, 이는 심혈관계 부작용의 위험을 수반하고, 소수의 사람들에 있어서는 TdP 및 심실세동으로의 퇴행을 야기할 수 있다. 특히, NK 수용체 길항제는 치료적으로 유용하도록 하기 위해 약력학 특성과 약동학 특성의 적합한 균형을 갖는 것이 바람직하다. 충분하고 선택적인 효능을 갖는 것 외에도, NK 수용체 길항제는 적절한 약동학 특성에 대해 균형을 이룰 필요가 있다. 따라서, NK 길항제는 a) 여러 NK 수용체에 충분히 높은 친화성을 갖고, b) 약물이 주로 말초에서 표적화된 NK 수용체에 작용할 수 있도록 하는 약동학 특성 (흡수, 분배 및 제거 특성)(예를 들어, NK 수용체 길항제는 충분히 높은 대사 안정성을 가질 필요가 있음)을 갖고, c) 관용적 안전성 프로필을 얻기 위해 여러 이온 채널, 예를 들어 hERG-코딩된 칼륨 채널에 대한 충분히 낮은 친화성을 갖고, d) 약물-약물 상호작용을 방지하기 위해 낮은 수준에서의 간 효소 (예, CYP3A4) 억제 특성을 갖는 것이 필요하다. 또한, NK 수용체 길항제의 효능을 증진시키기 위해, 수용체에서 오래 지속되는 경쟁적 작용 방식을 갖는 NK 길항제를 사용하는 것이 유리하다. EP 0625509, EP 0630887, WO 95/05377, WO 95/12577, WO 95/15961, WO 96/24582, WO 00/02859, WO 00/20003, WO 00/20389, WO 00/25766, WO 00/34243, WO 02/51807 및 WO 03/037889는 타키키닌 길항제인 피페리디닐부틸아미드 유도체를 개시한다. 문헌 ["4-Ammo-2-(aryl)-butylbenzamides and Their Conformationally Constrained Analogues. Potent Antagonists of the Human Neurokinin-2 (NK2) Receptor", Roderick MacKenzie,A., et al, Bioorganic 0026# Medicinal Chemistry Letters (2003), 13, 2211-2215]은 기능성 NK2 수용체 길항제 특성을 보유하는 것으로 밝혀진 화합물인 N-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3-모르폴린-4-일아제티딘-1-일)부틸]-N-메틸벤즈아미드를 개시한다. WO 96/05193, WO 97/27185 및 EP 0962457은 타키키닌 길항제 활성을 갖는 아제티디닐알킬락탐 유도체를 개시한다. EP 0790248은 타키키닌 길항제인 것으로 진술된 아제티디닐알킬아자피페리돈 및 아제티디닐알킬옥사피페리돈을 개시한다. WO 99/01451 및 WO 97/25322는 타키키닌 길항제인 것으로 청구된 아제티디닐알킬피페리딘 유도체를 개시한다. EP 0791592는 타키키닌 길항제 특성을 갖는 아제티디닐알킬글루타르이미드를 개시한다. WO 2004/110344 A2는 이중 NK1,2 길항제 및 그의 용도를 개시한다. 본 발명의 목적은 요법에 유용한 신규 뉴로키닌 길항제를 제공하는 것이다. 본 발명의 추가의 목적은 약동학 특성과 약력학 특성의 균형이 잘 맞는 신규 화합물을 제공하는 것이다. 발명의 개요 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 및 약리학상 허용가능한 염, 또는 하기 화학식 I의 화합물의 거울상이성질체 또는 그의 염을 제공한다. 상기 식 중, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸로부터 선택되거나, 또는 R1 및 R2는 아미드 질소와 함께 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성하며, 상기 고리는 임의로 산소 원자를 함유하고; X는 브로모 또는 클로로이다. 한 실시양태에서, R1 및 R2가 아미드 질소와 함께 모르폴린 고리를 형성한다. 한 실시양태에서, R1 및 R2가 아미드 질소와 함께 아제티딘 고리를 형성한다. 한 실시양태에서, R1 및 R2가 아미드 질소와 함께 피롤리딘 고리를 형성한다. 한 실시양태에서, R1 및 R2가 아미드 질소와 함께 이속사졸리딘 고리를 형성한다. 한 실시양태에서, R1 및 R2가 아미드 질소와 함께 옥사졸리딘 고리를 형성한다. 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다. 제약 조성물에 사용하기 위한 염은 제약상 허용가능한 염일 것이지만, 다른 염도 화학식 I의 화합물에 제조에 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 다양한 무기 및 유기 산과 염을 형성할 수 있으며, 이러한 염은 또한 본 발명의 범위내이다. 이러한 산 부가 염의 예로는 아세테이트, 아디페이트, 아스코르베이트, 벤조에에트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 시클로헥실 술파메이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 헤미술페이트, 2-히드록시에틸술포네이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 히드록시말레에이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 퍼술페이트, 페닐아세테이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 퀴네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술파메이트, 술파닐레이트, 술페이트, 타르트레이트, 토실레이트 (p-톨루엔술포네이트), 및 운데카노에이트를 들 수 있다. 제약상 허용가능한 염은 통상의 방식으로 상응하는 산으로부터 제조될 수 있다. 비-제약상 허용가능한 염은 중간체로서 유용할 수 있으며, 이는 본 발명의 다른 측면이다. 산 부가 염은 중합체 술포네이트와 같은 중합체 염 형태일 수도 있다. 염은 통상의 수단에 의해, 예를 들면 유리 염기 형태의 생성물을 적절한 산의 한가지 이상의 등가물과 함께, 염이 잘 녹지 않는 용매 또는 매질 중에서 또는 진공에서 제거되는 물과 같은 용매 중에서 반응시키거나, 또는 동결 건조시키거나, 또는 존재하는 염의 음이온을 적합한 이온 교환 수지 상에서 다른 음이온으로 교환함으로써 형성시킬 수 있다. 화학식 I의 화합물은 하나의 키랄 중심을 가지며, 본 발명은 모든 광학 이성질체 및 거울상이성질체를 포괄하는 것으로 이해된다. 화학식 I에 상응하는 화합물은 단일 입체이성질체, 즉 단일 거울상이성질체 (R-거울상이성질체 또는 S-거울상이성질체) 형태일 수 있다. 화학식 I에 따른 화합물은 라세미 혼합물, 즉 거울상이성질체들의 등량의 혼합물 형태일 수도 있다. 화합물은 형태 이성질체의 혼합물로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 개별적인 형태 이성질체 및 이들의 혼합물을 둘 다 포함한다. 제약 제제 본 발명의 한 가지 측면에 따르면, 호흡계, 심혈관계, 신경계, 통증, 종양, 염증 및/또는 위장 장애를 예방 및/또는 치료하는데 사용하기 위한, 단일 거울상이성질체, 라세미체 또는 이들의 혼합물로서의 화학식 I의 화합물을 유리 염기 또는 그의 제약상 허용가능한 염으로서 포함하는 제약 제제가 제공된다. 본 발명의 제약 조성물은 치료할 필요가 있는 질환 상태에 대해 표준 방식으로, 예를 들어 경구, 국소, 비경구, 협측, 비측, 질내 또는 직장 투여되거나 흡입 또는 통기에 의해 투여될 수 있다. 이러한 목적으로, 본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 방법으로, 예를 들어 정제, 펠렛제, 캡슐제, 수성 또는 유성 용액제, 현탁제, 유화제, 크림, 연고, 겔, 비강용 스프레이, 좌제, 미분 분제 또는 흡입용 에어로졸 또는 연무기(nebulizer), 및 비경구용(예를 들어, 정맥내, 근육내 또는 주입) 멸균 수성 또는 유성 용액제 또는 현탁제 또는 멸균 유화제의 형태로 제제화될 수 있다. 본 발명의 화합물 뿐 아니라, 본 발명의 제약 조성물은 또한, 본원에 언급된 한가지 이상의 질환 상태들을 치료하는데 있어서 유용한 하나 이상의 약물학적 약제들을 함유하거나, 이들과 함께 공동 투여(동시 또는 순차적)될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 일반적으로는 화학식 I의 화합물이 예를 들어 체중 1 kg 당 0.01 내지 25 mg의 일일 투여량으로 인간에게 투여될 것이다. 또는 화학식 I의 화합물이 체중 1 kg 당 0.1 내지 5 mg의 일일 투여량으로 투여된다. 이러한 일일 투여량은 필요에 따라 분할 투여로 제공될 수 있고, 투여되는 화합물의 정확한 양 및 투여 경로는 처치될 환자의 체중, 연령 및 성별 및 당업계에 공지된 원리에 따라 처치되는 특정 질환 상태에 따라 달라진다. 전형적인 단위 투여 형태는 약 1 mg 내지 500 mg의 본 발명의 화합물을 함유할 것이다. 예를 들어, 경구 투여용 정제 또는 캡슐제는 편리하게는 250 mg 이하(전형적으로는 5 내지 100 mg)의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 함유할 수 있다. 흡입에 의해 투여되는 다른 예에서는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 5 내지 100 mg의 일일 투여량 범위에서 단일 투여로 또는 일일 2 내지 4회 투여로 분할되어 투여될 수 있다. 정맥내 또는 근육내 주사 또는 주입에 의해 투여되는 추가의 예에서는, 10 ％ w/w (전형적으로는 5％ w/w) 이하의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 함유하는 멸균 용액제 또는 현탁제가 사용될 수 있다. 의약 및 제약 용도 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, NK 수용체에 작용하는 타키키닌의 길항작용이 유익한 질환 상태를 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한, NK 수용체에 작용하는 타키키닌의 길항작용이 유익한 질환 상태에 사용하기 위한 약제를 제조함에 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도를 제공한다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물은 호흡계, 심혈관계, 신경계, 통증, 종양, 염증 및/또는 위장 장애를 예방하거나 치료하는데 사용하기 위한 약제를 제조하는데 사용될 수 있다. 그러한 장애의 예로는 천식, 알레르기성 비염, 폐 질환, 기침, 감기, 염증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 기도 반응성, 두드러기, 고혈압, 류마티스성 관절염, 부종, 혈관신생, 통증, 편두통, 긴장두통, 정신병, 우울증, 불안증, 알츠하이머 질환, 정신분열증, 헌팅턴 질환, 방광 과운동증, 요실금, 식이 장애, 조울증, 약물 의존증, 운동 장애, 인지 장애, 비만증, 스트레스 장애, 배뇨 장애, 조증, 경조증 및 공격성, 양극성 장애, 암, 암종, 섬유근육통, 비심장성 흉통, 위장관 과운동증, 위산성 천식, 크론 질환, 위 배출 장애, 궤양 대장염, 과민성 대장 증후군(IBS), 염증성 대장 질환(IBD), 구토, 위산성 천식, 위 운동 장애, 위-식도 역류 질환(GERD) 또는 기능성 소화불량이 있다. 제조 방법 다른 측면에서, 본 발명은 a) 하기 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 III의 화합물을, 화학식 II의 화합물의 환원적 알킬화에 의해 화학식 II의 화합물의 아제티딘 기의 질소 원자와 화학식 III의 화합물의 알데히드 기의 탄소 원자 사이에 N-C 결합이 형성되도록 하는 조건하에 반응시키는 단계; 또는 b) 하기 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 IV의 화합물을 반응시키는 단계; 또는 c) 하기 화학식 V의 화합물과 하기 화학식 VI의 화합물을 반응시키는 단계; 및 임의로 제약상 허용가능한 염을 형성하는 단계 를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법을 제공한다. 상기 식 중, R1, R2 및 X는 상기 정의된 바와 같다. 상기 식 중, X는 상기 정의된 바와 같고; L은, 화학식 II의 화합물의 알킬화에 의해 화학식 II의 화합물의 아제티딘 기의 질소 원자와 L 기에 인접한 화학식 IV의 화합물의 탄소 원자 사이에 N-C 결합이 형성되도록 하는 기이다. 상기 식 중, R1, R2 및 X는 상기 정의된 바와 같고; L'는 이탈기이다. 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물은 환원적 알킬화 조건 하에 반응시킨다. 반응은 전형적으로는 극단적이지 않은 온도, 예를 들면 0 내지 10 ℃에서 실질적으로 불활성 용매, 예를 들어 디클로로메탄 중에서 수행한다. 전형적인 환원제로는 보로하이드라이드, 예를 들면 나트륨 시아노보로하이드라이드를 들 수 있다. 화학식 II의 화합물과 화학식 IV의 화합물은 알킬화 조건 하에 반응시킨다. 전형적으로는 화학식 IV의 화합물에서 L은 이탈기, 예를 들면 할로겐 또는 알킬술포닐옥시이다. 반응은 전형적으로는 승온, 예를 들면 30 내지 130 ℃에서 실질적으로 불활성 용매, 예를 들어 DMF 중에서 수행한다. 화학식 II의 화합물은 통상의 방식으로, 예를 들어 하기 화학식 VII의 화합물과 하기 화학식 VIII의 화합물을 반응시키고, 이어서 보호기 (-CH(Ph)2)를 예를 들어 촉매적 수소화 반응에 의해 제거함으로써 제조될 수 있다. 상기 식 중, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같고; L"는, 화학식 VII의 화합물의 알킬화에 의해 화학식 VII의 화합물의 피페리딘 기의 질소 원자와 L" 기에 인접한 화학식 VIII의 화합물의 탄소 원자 사이에 N-C 결합이 형성되도록 하는 기이다. 화학식 III의 화합물은 예를 들어 하기 화학식 IX의 화합물과 화학식 VI의 화합물을 통상의 아실화 조건 하에 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 식 중, R1은 상기 정의된 바와 같다. 화학식 IV의 화합물은 예를 들어 화학식 VI의 화합물과 하기 화학식 X의 화합물을 통상의 아실화 조건 하에 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 식 중, L은 상기 정의된 바와 같다. 화학식 V의 화합물과 화학식 VI의 화합물은 통상의 아실화 조건 하에 반응시킬 수 있으며, 여기서 화합물 는 산 또는 활성화된 산 유도체이다. 이러한 활성화된 산 유도체는 문헌에 잘 알려져 있다. 상기 유도체를 계내(in situ)에서 산으로부터 형성시킬 수 있거나, 또는 상기 유도체를 제조하고, 단리하여 추후에 반응시킬 수 있다. 전형적으로는 L'는 클로로이며, 따라서 산 클로라이드를 형성한다. 전형적으로는 아실화 반응은 비-친핵성 염기, 예를 들어 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에 극단적이지 않은 온도에서 실질적으로 불활성인 용매, 예를 들면 디클로로메탄 중에서 수행된다. 화학식 VII의 화합물 및 화학식 VIII의 화합물은 공지되어 있거나 또는 통상의 방식으로 제조될 수 있다.