ＰＣＳＫ９ 발현을 조절하는 화합물 및 방법 document_id A220623067556

서열 리스트 본 출원은 전자 형식의 서열 리스트와 함께 제출된다. 서열 리스트는 2007년 5월 7일 생성된, 700 Kb 크기의 CORE0061WO10SEQ.TXT로 명명된 파일로 제공된다. 서열 리스트의 전자 형식의 정보는 완전히 본 발명에 편입된다. 질병-유발 유전자 서열 표적화는 거의 40년 전에 처음 제안되었으며 (Belikova et al., Tet. Lett., 1967, 37, 3557-3562), 세포 배양에서 안티센스 활성은 10년 후에 증명되었다 (Zamecnik et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1978, 75, 280-284). 질병-유발 유전자로부터 유래하는 질병 또는 상태의 치료에 있어서 안티센스 기술의 장점의 하나는 특정 질병-유발 유전자의 발현을 조절할 수 있는 직접적인 유전자적 접근이라는 점이다. 일반적으로, 안티센스 기술 배후의 원리는 안티센스 화합물이 표적 핵산에 혼성화되고 전사, 번역 또는 스플라이싱과 같은 유전자 발현 활성 또는 기능의 조절을 초래한다는 것이다. 유전자의 발현 조절은 예컨대 표적 분해(target degradation) 또는 점유 기반 저해(occupancy-based inhibition)에 의하여 달성될 수 있다. 분해에 의한 RNA 표적 기능 조절의 예는 DNA-유사 안티센스 화합물과 혼성화에 기초한 표적 RNA의 RNAse H-기반 분해이다. 표적 분해에 의한 유전자 발현 조절의 또 다른 예는 RNA 간섭(RNAi)이다. RNAi는 표적된 내인성 mRNA 수준의 서열-특이적 감소를 일으키는 dsRNA의 도입을 포함하는 안티센스-매개된 유전자 스플라이싱의 일종이다. 서열 특이성은 안티센스 화합물을, 핵산분해효소를 확인하고 특징짓는 연구 도구로서 뿐만 아니라 표적 타당성과 유전자 기능화를 위한 도구로서, 그리고 다양한 질병 중 어느 하나의 병인에 관여하는 유전자 발현을 선택적으로 조절하는 치료제로서 매우 매력적이게 한다. 안티센스 기술은 하나 이상의 특정 유전자 산물의 발현을 감소시키기 위한 효과적인 수단이며, 이에 따라 많은 치료적, 진단적 및 연구적 응용에 유례없이 유용하다는 것이 판명될 수 있다. 화학적으로 변형된 뉴클레오사이드들은 표적 RNA에 대한 핵산분해효소 내성, 약물 동태 또는 친화성과 같은 하나 이상의 특성을 증가시키기 위하여 안티센스 화합물에 편입되어 통상 사용된다. 안티센스 기술의 발견 이래 지식의 확대에도 불구하고, 보다 우수한 효능, 감소된 독성 및 보다 저렴한 비용의 안티센스 화합물에 대한 충족되지 않은 요구가 남아 있다. 본 발명 이전에는 고친화성 변형은 생체 내 표적 RNA를 감소시키기 위한 짧은 안티센스 화합물의 디자인에는 사용되지 않았다. 이는 생물체에서 표적을 감소시키는데 사용될 때 15개 이하의 뉴클레오타이드 서열이 갖는 표적 특이성의 정도에 대한 걱정 때문이다. 이전의 연구들은 보다 우수한 특이성, 그에 따른 약효에 대한 보다 우수한 잠재성이 16 내지 20의 핵 염기 길이의 안티센스 화합물에 의하여 달성된다고 기재하였다. 본 발명은 화학적으로-변형된 고-친화성 뉴클레오타이드의 안티센스 화합물로의 편입이 동물에서 증가된 효능과 향상된 치료 지수를 나타내는 표적 RNAs의 감소에 유용한, 약 8-16의 핵 염기 길이의 짧은 안티센스 화합물을 가능하게 한다는 것을 개시한다. 따라서 본 발명은 생체 내 표적 RNA를 감소시키는데 유용한 고-친화성 뉴클레오타이드를 포함하는 짧은 안티센스 화합물을 제공한다. 이러한 짧은 안티센스 화합물은 기존에 설명된 안티센스 화합물보다 낮은 용량에서 효과가 있으며, 독성 및 치료 비용의 감소가 가능하다.