ＩＡＰ ＢＩＲ 도메인 결합 화합물 document_id A220623067712

아폽토시스(apoptosis) 또는 계획된 세포 사멸(programmed cell death)은, 다세포 유기체의 건강한 조직의 정상 발육 및 유지시에 통상적으로 발생한다. 이는, 염증 또는 괴사의 신호 없이, 손상되거나 병에 걸리거나 과다발육된 세포를 제거하는 복잡한 공정이다. 내인성 아폽토시스 경로는, 가장 특히 암 및 림프증식성 증후군, 다발성 경화증과 같은 자가면역 장애, 신경퇴행성 질환 및 염증에서 조절이 곤란한 것으로 공지되어 있다. 또한, 숙주 아폽토시스 반응에서의 변형은, 바이러스 및 세균성 감염의 전개 및 유지에서 기술되고 있다. 카스파제(caspase)는 아폽토시스를 개시하고 수행하는 것으로 공지되어 있는 시스테인 프로테아제 종류로부터의 단백질분해 효소의 가족군이다. 정상 세포에서, 카스파제는 불활성 효소전구체로서 존재하며, 당해 카스파제는 촉매에 의해 활성화된 다음의 외부 신호, 예를 들면, 리간드 구동된 사멸 수용체 활성화로부터 비롯된 외부 신호(예를 들면, 사이토킨 또는 면역제)이거나, 또는 유전독성, 화학동성 또는 조사-유도된 세포 손상이 뒤따르는 사이토크롬 C와 같은 미토콘드리아 인자의 방출에 의한 것이다. 아폽토시스 단백질의 억제제(IAP: Inhibitor of Apoptosis Protein)는 카스파제의 결합 및 억제, 이에 따르는 세포 아폽토시스의 억제를 가능하게 하는 단백질의 가족군을 구성한다. 카스파제 활성 조절에 있어서의 IAP의 중추적인 역할로 인하여, IAP는 항상성 또는 내생적 세포 성장 조절 메커니즘 뿐만 아니라 화학요법 약제 및 조사의 손실을 포함하는 각종 트리거(trigger)로부터의, 계획된 세포 사멸을 억제할 수 있다. IAP는 바큘로바이러스 IAP 반복(BIR: baculovirus IAP repeat) 도메인으로 공지된 1 내지 3개의 균질한 구조 도메인을 함유한다. 또한, IAP는, 이의 E3 리가아제 기능을 통하여 IAP-결합분자의 유비쿼틴화(ubiquitinylation or ubiquitylation)를 유도시킬 수 있는 C-말단에 환 아연 핑거(zinc finger) 도메인을 함유한다. 사람 IAP, XIAP, HIAP1(cIAP2라고도 한다) 및 HIAP2(cIAP1)는 각각 3개의 BIR 도메인, 및 카복시 말단 환 아연 핑거를 갖는다. 또 다른 IAP인 NAIP는 3개의 BIR 도메인(BIR1, BIR2 및 BIR3)을 갖고 환 도메인을 갖지 않으며, 반면 리빈(livin), TsIAP 및 MLIAP는 단일의 BIR 도메인 및 환 도메인을 갖는다. 아폽토시스의 X 염색체-결합된 억제제(XIAP: X chromosome-linked inhibitor)는, 개시제인 카스파제(카스파제-9로 공지됨) 및 효과제 카스파제인 카스파제-3 및 카스파제-7을 직접 결합에 의해 억제할 수 있는 IAP의 한 가지 예이다. 이는, 환 아연 핑거 도메인의 E3 리가아제 활성에 의한 유비쿼틴화-매개된 프로테아좀 경로를 통한 카스파제의 제거를 유도할 수도 있다. XIAP가 카스파제-9에 결합하여 카스파제-9를 억제하는 것은, BIR3 도메인에 의한 것이다. XIAP의 연결체-BIR2 도메인은 카스파제-3 및 카스파제-7의 활성을 억제한다. 또한, BIR 도메인은, NFkB 활성화를 통한 생존 신호화를 초래하는 연결 단백질로서, 종양 괴사 인자-수용체 관련된 인자(TRAF: tumor necrosis factor-receptor associated factor)-1 및 TRAF-2와 IAP의 상호작용과 관련되며, TAB1에 관련되어 있다. 따라서, IAP는, 활성 카스파제의 작용을 방지하거나 억제함으로써 및 세포 신호화를 예비생존 모드로 재설정함으로써, 아폽토시스 케스케이드 상에서 직접 브레이크(brake)로서 작용한다. 암 분야의 발달은, 신생물형성이 아폽토시스의 정상 경로를 수행하기 위한 암 세포의 실패물로서 간주될 수 있는 암 생물학에서의 새로운 패러다임이 되어 왔다. 정상 세포는 각종 세포내 및 세포외 인자를 통한 당해 정상 세포의 환경으로부터 연속적인 피드백을 받으며, 이의 환경으로부터 제거되는 경우에는 "자살한다". 이와 같은 아폽토시스의 유도는 카스파제 케스케이드의 활성화에 의해 달성된다. 그러나, 암세포는 당해 아폽토시스 규정을 극복 또는 무시하는 능력을 수득하여, 부적절한 증식을 지속한다. 암 치료법에 대다수는, 암 표적 세포에 적어도 부분적인 아폽토시스 반응을 유도시켜, 종양 퇴화의 완화 또는 억제를 초래한다. 그러나, 다수의 경우, 아폽토시스 내성인 잔류 세포는 치료법으로부터 벗어나서 암유발성/유전적 변화의 과정을 지속하여, 약물 내성이 큰 전이성 질환의 출현을 초래할 수 있으며, 당해 질환은 당해 질환을 효과적으로 치료하기 위한 우리의 능력을 넘어선다. 게다가, 방사선 치료 및 통상의 화학요법을 포함하는 대부분의 암 치료법은 암 세포에 아폽토시스를 유발시키지만, 암 세포에서 아폽토시스만을 유발시키는 특이성의 부족으로 인하여, 추가의 세포 손상을 발생시킨다. 암 및 실제의 기타 증식성 장애의 치료에 사용되는 전-아폽토시스 제제(pro-apoptosis agent)의 특이성/효능의 개선의 필요성이, 당해 제제의 투여와 연관되는 부작용이 감소하는 이점으로 인하여, 중요하다. 따라서, 암 세포의 아폽토시스의 유발의 신규한 수단을 찾는 것은, 매우 요망되는 의학적 필요이며, 이의 해결 방법은 암의 치료를 위한 완전히 신규한 방법의 가능성을 제공한다. 다수의 1기 종양 생체검사 샘플 뿐만 아니라 대부분의 확립된 암 세포주에서 입증된 바와 같이, 단백질의 IAP의 가족군의 하나 이상의 구성원의 지속되는 과발현에 의해, 데이터의 성장체는 아폽토시스를 피할 수 있음을 보여준다. 역학적 연구는, 각종 IAP의 과발현이 불량한 임상학적 예후 및 생존과 연관됨을 입증해 왔다. XIAP에 있어서, 이는 백혈병 및 난소암과 같이 상이한 암에서 보인다. 둘 다를 포함하는, 11q21-q23 부위의 빈번한 염색체 증폭으로부터 비롯된 HIAP1 및 HIAP2의 과발현이, 수모세포종, 신장암 암종, 신경교아세포종 및 위 암종을 포함하는 각종 악성종양에서 관찰되고 있다. XAF와 같은 (X)IAP 음성 조절분자는 종양 억제제인 것으로 보이며, 이는 임상학적 암에서 매우 빈번하게 손실된다. 따라서, 이의 활성화의 억제 능력 및 아폽토시스의 내인성 매개체의 수행에 의해, 카스파제, IAP는 약제학적 개재에 대한 내성 및 종양 진행에 직접적으로 기여할 수 있다. 특정 IAP 도메인에 결합된 효능있는 소분자를 사용함으로써 암 세포에서의 아폽토시스를 유발시키는 것이 본 발명의 목적이다. 본 발명자 및 기타 발명자들은, IAP의 항아폽토시스 작용에 영향을 끼치기 위한 각각의 BIR 도메인의 결정적인 중요성을 입증해 왔다. 본 발명자들은 각각의 BIR 도메인에 결합할 수 있는 IAP의 길항제가 IAP의 항아폽토시스 작용을 파괴시킬 수 있음을 제안해 왔다. 사실상, 각각의 BIR은 카스파제 3, 카스파제 7 및 카스파제 9 각각의 N-말단 Ser-Gly-Val-Asp, Ser-Gly-Pro-Ile 및 Ala-Thr-Pro-Ile 잔기에 대한 중요한 결합 부위로서 제공되며, 이와 같은 결합은 IAP의 카스파제-억제 작용에 긴요하다. XIAP에 대한 N-말단 AxPy 테트라-펩티드 잔기의 결합은 활성 카스파제 3, 카스파제 7 및 카스파제 9의 방출을 야기한다. c-IAP1 및 c-IAP2와 같은 나머지 IAP의 경우, BIR의 작용은, 리간드-결합된 경우, 프로테오솜 손실을 유발시키는, IAP의 유비쿼틴 리가아제 환 작용의 결합된 표적에 대한 활성화, 또는 개별적인 IAP 자체에 관한 것이다. 다른 경우, IAP의 소분자 길항제는, 암, 각종 증식성 장애 및 염증에서의 잠재적인 용도를 갖는 뛰어난 전-아폽토시스 제제여야 한다. 포유류 미토콘드리아 단백질, 즉, IAP 기능을 상쇄시키는 카스파제의 제2 미토콘드리아-유래된 활성체(SMAC: Second Mitochondria-derived Activator of Caspase)는, AxPy 아미노-말단 테트라펩티드를 통해 각각의 IAP 위의 BIR 3 또는 2 부위에 주로 결합한다. 초파리 IAP가 카스파제를 억제하는 능력에 대항하는 네 가지 초파리 사멸 유도 단백질인 Reaper, HID, Grim 및 Sickle는 유사한 초파리 IAP의 BIR 도메인을, 짧은 AxPy 아미노-말단 테트라펩티드(이는 BIR 결합 포켓에 고정시키는 연속물이다)를 통해서도 결합하며, IAP-카스파제 상호작용을 분열시킨다. 각각의 BIR 도메인의 전체적인 위상기하학은 사람 IAP들 사이에서 및 사람 IAP의 각각의 BIR 도메인들 사이에서 상당히 전환되며, 각각의 BIR은, 2개의 시스테인 및 히스티딘 잔류물에 의해 배위된 Zn 원자에 고정된 아연 핑거 폴리펩티드 도메인이다. XIAP BIR2 및 BIR3의 X선 결정학적 구조는, 각각의 BIR 도메인의 표면 위에서의 AXPY 모티프에 대한 결정적인 결합 포켓을 밝혀낸다. 결합 포켓을 형성하는 아미노산 서열 및 BIR2 및 BIR3 둘 다에서의 그루브(groove)를 개재하는 변경 사항이 존재한다. 마찬가지로, 본 발명자들은 기타 IAP, cIAP1 및 cIAP2의 BIR에서의 균질한 도메인을 기술해 왔다. 각각의 IAP에 대한 각각의 BIR 도메인들 사이에서 상이한 특이성 및 결합 친화도를 가질 수 있는 천연 및 합성 결합 화합물의 각종 종류를 수득할 가능성은 열려 있다. 이와 같은 화합물이, 정상 세포와 비교하여, 암 세포에서의 IAP의 생물학적 작용에 영향을 끼칠 수 있는 방식을 식별하는 것은, 암의 치료 및 조절이 곤란한 IAP 기능이 관찰되는 기타 증식성 장애의 치료를 위한 신규한 메커니즘 제제의 발견에 있어서 중요하고 새로운 도전이다. 특정 종류의 BIR 결합 화합물이 이례적인 선택도 및 효능으로 IAP BIR에 결합함으로써, 작용의 IAP 손실, 세포 IAP 단백질의 손실, 또는 이들 둘 다로부터 잠재적으로 비롯되는 특정한 종류에 대한 뚜렷한 치료학적 이점이 초래될 수 있음을 밝혀 내었다. 다수의 펩티드성 AxPy형 및 헤테로사이클릭 변형된 AxPy 펩티드성 화합물은, XIAP BIR3에 결합시킴으로써 세포 카스파제 3를 활성화시키는 것으로 기재되어 왔다. 최근의 리뷰를 보려면, 문헌[참조: Elmore et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry, 40 (2006) 245-262; Sun et al., Bioorg. Med. Chem. Let. 15 (2005) 793-797; Oost et al., J. Med. Chem., 2004, 47 (18), 4417-4426 ; Park et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 15 (2005) 771-775; Franklin et al., Biochemistry, Vol . 42 , No. 27, 2003, 8223-8231; Kip et al., Biochemistry 2002, 41 , 7344-7349; Wu et al., Chemistry and Biology, Vol. 10 , 759-767 (2003); Glover et al., Analytical Biochemistry, 320 (2003) 157-169; 출간된 미국 특허원 제20020177557호; 출간된 미국 특허원 제20040180828호; 출간된 미국 특허원 제US2006/0025347A1호; 출간된 미국 특허원 제US2005/0197403A1호; 및 출간된 미국 특허원 제US2006/0194741A1호]을 참조한다. 위에서 언급된 화합물은 형광 라벨링된 프로브의 대체를 통한 XIAP의 단리된 BIR3 도메인을 표적으로 하는 것으로 보여 왔으며, 당해 화합물은 낮은 마이크로몰 내지 나노몰 범위에서 효능을 갖는 암 세포주의 선택 세트에서 아폽토시스 사건을 유발시키는 것으로 보인다. 당해 화합물은 제한된 생활성으로 인하여 불량한 생체내 활성을 나타내며, 따라서 제한된 치료 용도를 가질 수 있다. 따라서, IAP BIR 도메인은 특히 암과 같은 증식성 장애의 치료를 위한 신규한 치료제의 발견 및 개발의 흥미로운 목표를 나타낸다. [발명의 요약] 본 발명자는 IAP의 BIR에 결합하며 각종 암 세포주에서 아폽토시스를 유발시키는 일련의 화합물들을 이전에 기재한 바 있다[참조: 미국 특허원 제20060264379호]. 본원에서 본 발명자는, 바람직한 부위에서의 2개의 BIR 결합 단위의 연결, 및 당해 연결의 방향 및 화학적 성질이, 각종 암 세포주에 대한 효능이, 이의 상응하는 브릿징되지 않은 BIR 결합 화합물에 비해 1000배 이하로 증가된 화합물에 신규하고 명확한 이점을 제공함을 기재하였다. 당해 화합물은 사람 암의 치료를 위한 요구되는 효능, 안정성 및 약제학적 특징을 나타낸다. 유리하게는, 당해 브릿징 그룹의 화학적 성질은, 종양 샘플에서의 IAP의 저해 및/또는 억제시에, 높은 고유의 세포 효능이 ㎍/kg 효능으로 전이되도록 선택될 수 있다. 게다가, 기재된 화합물은 포유류 조직 및 유체 범위에서 약제학적으로 허용되는 안정성을 가지며, 임상학적 용도에 적합한 각종 투여 경로를 사용하여 적절한 용해도 및 생활성을 보장하는 약제학적 특징을 갖는다. 이와 같은 투여는, 정상 조직 및 종양 조직에서 측정된 바와 같이 포유류의 지속적인 생체내 효과를 초래한다. 본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물의 이성체, 에난티오머, 부분입체이성체 또는 호변이성체, 또는 프로드럭, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 또는 검출 가능 라벨 또는 친화력 태그(affinity tag)로 라벨링된 화학식 I의 화합물이 제공된다. 위의 화학식 I에서, n은 0 또는 1이고; m은 0, 1 또는 2이고; Y는 NH, O 또는 S이고; W는 , 또는 이고, 여기서, X는 환 시스템의 일부를 형성하는 C1-C3 알킬이거나(당해 환 시스템은 하나 이상의 R11 치환체에 의해 임의로 치환된다); X는 O, N 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5, 6 또는 7원 헤테로사이클릭 환 시스템의 일부이거나(당해 환 시스템은 하나 이상의 R11 치환체에 의해 임의로 치환된다); X는 -C(O)-이고; G는 O, N 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5, 6 또는 7원 환 시스템이고(당해 환 시스템은 하나 이상의 R11 치환체에 의해 임의로 치환된다); W1은 , 또는 이고, 여기서, R300, R400, R500, R500a, X1, G1은 R3, R4, R5, X 및 G에 대해 각각 정의한 바와 동일하고; 또는 W 및 W1은 및 로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, R3 및 R4는 R300 및 R400에 대해 각각 정의한 바와 동일하고; B는 이고; Q 및 Q1은 독립적으로 1) -CH2-, 2) -CH2CH2-, 3) -CH(C1-C6 알킬)-, 4) -CH(C3-C7 사이클로알킬)-, 5) -C3-C7 사이클로알킬-, 6) -CH(C1-C6 알킬-C3-C7 사이클로알킬)- 및 7) -C(O)-로부터 선택되고; A 및 A1은 독립적으로 1) NR6 및 2) NR600로부터 선택되고; BG는 1) -Y1-L-Y100- 또는 2) -L-이거나; BG는 -Y1-L1-Z-L100-Y100-이고, 여기서, L1 및 L100은 동일하거나 L1 및 L100은 상이하고; Y1 및 Y100은 독립적으로 1) -C(O)-, 2) -S(O)2- 및 3) -C(O)N(R8)-로부터 선택되고; L, L1 및 L100은 1) -C1-C12 알킬-, 2) -C2-C12 알케닐-, 3) -C2-C12 알키닐-, 4) -C3-C7 사이클로알킬-, 5) -C3-C7 사이클로알케닐-, 5) -아릴-, 6) -비페닐-, 7) -헤테로아릴-, 8) -헤테로사이클릴-, 9) -C1-C6 알킬-(C2-C6 알케닐)- C1-C6 알킬-, 10) -C1-C6 알킬-(C2-C4 알키닐)-C1-C6 알킬, 11) -C1-C6 알킬-(C3-C7 사이클로알킬)-C1-C6 알킬, 12) -C1-C6 알킬-아릴-C1-C6 알킬, 13) -C1-C6 알킬-비페닐-C1-C6 알킬, 14) -C1-C6 알킬-헤테로아릴-C1-C6 알킬, 15) -C1-C6 알킬 헤테로사이클릴-C1-C6 알킬 및 16) -C1-C6 알킬-O-C1-C6 알킬로부터 선택되거나; L, L1 및 L100은 1) -N(R8)C(O)N(R8)- 및 2) -C1-C6 알킬-Z-C1-C6 알킬-로부터 선택되고; 여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알케닐 및 사이클로알킬은 하나 이상의 R7 치환체로 임의로 치환되고; 아릴, 헤테로아릴, 비페닐 및 헤테로사이클릴은 하나 이상의 R11 치환체로 임의로 치환되고; Z는 1) -N(R8)CON(R8)-, 2) -N(R8)C(O)-아릴-C(O)N(R8)-, 3) -N(R8)C(O)-헤테로아릴-C(O)N(R8)-, 4) -C(O)-, 5) -S(O)2-, 6) -N(R8)C(O)-, 7) -C(O)N(R8)-, 8) -OC(O)N(R8)-, 9) -S(O)2N(R8)-, 10) -N(R8)-C1-C12-알킬-N(R8)-, 11) -N(R8)-C(O)C(O)-N(R8)-, 12) -N(R8)-C(O)-C1-C12-알킬-C(O)-N(R8)-, 13) -N(R8)-C(O)-아릴-C(O)-N(R8)-, 14) -N(R8)-C(O)-아릴-O-아릴-C(O)-N(R8)-, 15) -N(R8)-C(O)-헤테로아릴-C(O)-N(R8)-, 16) -N(R8)-C(O)-비페닐-C(O)-N(R8)-, 17) -N(R8)-S(O)2-C1-C12-알킬-S(O)2-N(R8)-, 18) -N(R8)-S(O)2-아릴-S(O)2-N(R8)-, 19) -N(R8)-S(O)2-헤테로아릴-S(O)2-N(R8)-, 20) -N(R8)-S(O)2-비페닐-S(O)2-N(R8)-, 21) -N(R8)-C1-C12-알킬-N(R8)-, 22) -N(R8)-아릴-N(R8)-, 23) -N(R8)-헤테로아릴-N(R8)- 및 24) -N(R8)-비페닐-N(R8)-로부터 선택되고; 여기서, 알킬 및 사이클로알킬은 하나 이상의 R7 치환체로 임의로 치환되고, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 하나 이상의 R11 치환체로 임의로 치환되고; R1 및 R100은 독립적으로 1) H 및 2) 하나 이상의 R7 치환체로 임의로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고; R2, R3, R4, R5, R5a, R200, R300, R400, R500 및 R500a는 각각 독립적으로 H이거나 하나 이상의 R7 치환체로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고; R6 및 R600은 각각 독립적으로 1) H, 2) 할로알킬, 3) ←C1-C6 알킬, 4) ←C2-C6 알케닐, 5) ←C2-C4 알키닐, 6) ←C3-C7 사이클로알킬, 7) ←C3-C7 사이클로알케닐, 8) ←아릴, 9) ←헤테로아릴, 10) ←헤테로사이클릴, 11) ←헤테로비사이클릴, 12) ←C(O)(O)n-R12, 13) ←C(=Y)NR9R10 또는 14) ←S(O)2-R12이고, 여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐은 하나 이상의 R7 치환체로 임의로 치환되고; 여기서, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로비사이클릴은 하나 이상의 R11 치환체로 임의로 치환되고; R7은 1) 할로겐, 2) NO2, 3) CN, 4) 할로알킬, 5) C1-C6 알킬, 6) C2-C6 알케닐, 7) C2-C4 알키닐, 8) C3-C7 사이클로알킬, 9) C3-C7 사이클로알케닐, 10) 아릴, 11) 헤테로아릴, 12) 헤테로사이클릴, 13) 헤테로비사이클릴, 14) OR8, 15) S(O)mR8, 16) NR9R10, 17) NR9S(O)2R12, 18) COR8, 19) C(O)OR8, 20) CONR9R10, 21) S(O)2NR9R10, 22) OC(O)R8, 23) OC(O)Y-R12, 24) SC(O)R8 또는 25) NC(Y) R9R10이고, 여기서, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로비사이클릴은 하나 이상의 R11 치환체로 임의로 치환되고; R8은 1) H, 2) 할로알킬, 3) C1-C6 알킬, 4) C2-C6 알케닐, 5) C2-C4 알키닐, 6) C3-C7 사이클로알킬, 7) C3-C7 사이클로알케닐, 8) 아릴, 9) 헤테로아릴, 10) 헤테로사이클릴, 11) 헤테로비사이클릴, 12) R9R10NC(=Y), 13) C1-C6 알킬-C2-C4 알케닐 또는 14) C1-C6 알킬-C2-C4 알키닐이고, 여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐은 하나 이상의 R7 치환체로 임의로 치환되고; 여기서, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로비사이클릴은 하나 이상의 R11 치환체로 임의로 치환되고; R9 및 R10은 각각 독립적으로 1) H, 2) 할로알킬, 3) C1-C6 알킬, 4) C2-C6 알케닐, 5) C2-C4 알키닐, 6) C3-C7 사이클로알킬, 7) C3-C7 사이클로알케닐, 8) 아릴, 9) 헤테로아릴, 10) 헤테로사이클릴, 11) 헤테로비사이클릴, 12) C(O)R12, 13) C(O)Y-R12 또는 14) S(O)2- R12이고, 여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐은 하나 이상의 R7 치환체로 임의로 치환되고; 여기서, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로비사이클릴은 하나 이상의 R11 치환체로 임의로 치환되고; 또는 R9 및 R10은, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 하나 이상의 R7 치환체로 임의로 치환된 5, 6 또는 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하고; R11은 1) 할로겐, 2) NO2, 3) CN, 4) B(OR13)(OR14), 5) C1-C6 알킬, 6) C2-C6 알케닐, 7) C2-C4 알키닐, 8) C3-C7 사이클로알킬, 9) C3-C7 사이클로알케닐, 10) 할로알킬, 11) OR8, 12) NR9R10, 13) SR8, 14) COR8, 15) C(O)OR8, 16) S(O)mR8, 17) CONR9R10, 18) S(O)2NR9R10, 19) 아릴, 20) 헤테로아릴, 21) 헤테로사이클릴 또는 22) 헤테로비사이클릴이고, 여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐은 하나 이상의 R7 치환체로 임의로 치환되고; R12는 1) 할로알킬, 2) C1-C6 알킬, 3) C2-C6 알케닐, 4) C2-C4 알키닐, 5) C3-C7 사이클로알킬, 6) C3-C7 사이클로알케닐, 7) 아릴, 8) 헤테로아릴, 9) 헤테로사이클릴 또는 10) 헤테로비사이클릴이고, 여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐은 하나 이상의 R7 치환체로 임의로 치환되고; 여기서, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로비사이클릴은 하나 이상의 R11 치환체로 임의로 치환되고; R13 및 R14는 각각 독립적으로 1) H 또는 2) C1-C6 알킬이거나; R13과 R14는 결합하여 환 시스템을 형성한다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 화학식 1-v의 중간체 화합물이 제공된다. [화학식 1-v] 위의 화학식 1-v에서, PG3, R1, R2, R3, R4, R5, R5a, X 및 R6은 본원에 정의된 바와 같다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 화학식 5-i의 중간체 화합물이 제공된다. [화학식 5-i] 위의 화학식 5-i에서, PG3, R1, R2, R3, R4, R5, R5a, X 및 R6은 본원에 정의된 바와 같다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 화학식 6-iv의 중간체 화합물이 제공된다. [화학식 6-iv] 위의 화학식 6-iv에서, R3, R300, R4, R400, R5, R5a, R500, R500a, X, X1 및 L은 본원에 정의된 바와 같다. 본 발명의 또 다른 측면에서, a) 화학식 1-v의 화합물 및 LG-C(O)-L-C(O)-LG의 2개 중간체를 염기 함유 용매 중에서 혼합하는 단계 및 b) PG3를 탈보호하여 화학식 2-i의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는, 화학식 2-i의 화합물의 제조 방법이 제공된다. 화학식 1-v [화학식 2-i] 위의 화학식 2-i에서, PG3, R1, R100, R2, R200, R3, R300, R4, R400, R5, R5a, R500, R500a, X, X1 및 L은 본원에 정의된 바와 같다. 본 발명의 또 다른 측면에서, a) 화학식 1-v의 화합물 및 LG-S(O)2-L-S(O)2-LG의 2개 중간체를 염기 함유 용매 중에서 혼합하는 단계 및 b) PG3를 탈보호하여 화학식 3-i의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는, 화학식 3-i의 화합물의 제조 방법이 제공된다. 화학식 1-v [화학식 3-i] 위의 화학식 3-i에서, PG3, R1, R100, R2, R200, R3, R300, R4, R400, R5, R5a, R500, R500a, X, X1 및 L은 본원에 정의된 바와 같다. 본 발명의 또 다른 측면에서, a) 화학식 1-v의 화합물 및 LG-L-LG의 2개 중간체를 염기 함유 용매 중에서 혼합하는 단계 및 b) PG3를 탈보호하여 화학식 4-i의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는, 화학식 4-i의 화합물의 제조 방법이 제공된다. 화학식 1-v [화학식 4-i] 위의 화학식 4-i에서, PG3, R1, R100, R2, R200, R3, R300, R4, R400, R5, R5a, R500, R500a, X, X1 및 L은 본원에 정의된 바와 같다. 본 발명의 또 다른 측면에서, a) 화학식 5-i의 화합물 및 LG-L-LG의 2개 중간체를 염기 함유 용매 중에서 혼합하는 단계 및 b) PG3를 탈보호하여 화학식 5-ii의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는, 화학식 5-ii의 화합물의 제조 방법이 제공된다. 화학식 5-i [화학식 5-ii] 위의 화학식 5-ii에서, PG3, R1, R100, R2, R200, R3, R300, R4, R400, R5, R5a, R500, R500a, R6, R600, R8, R800, X, X1 및 L은 본원에 정의된 바와 같다. 본 발명의 또 다른 측면에서, a) 화학식 6-iv의 화합물 및 의 2개 중간체를 커플링제 함유 용매 중에서 혼합하는 단계 및 b) PG3를 탈보호하여 화학식 6-v의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는, 화학식 6-v의 화합물의 제조 방법이 제공된다. 화학식 6-iv [화학식 6-v] 위의 화학식 6-v에서, PG3, R1, R100, R2, R200, R3, R300, R4, R400, R5, R5a, R500, R500a, R6, R600, R8, R800, X, X1 및 L은 본원에 정의된 바와 같다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 화학식 I-ia의 중간체 화합물이 제공된다. [화학식 I-ia] 위의 화학식 I-ia에서, PG4, R1, R2, R3, R4, R5, R5a, X, Q 및 R6은 본원에 정의된 바와 같다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 화학식 I-iia의 중간체 화합물이 제공된다. [화학식 I-iia] 위의 화학식 I-iia에서, PG4, PG400, R1, R100, R2, R200, R3, R300, R4, R400, R5, R5a, R500, R500a, A, A1, Q, Q1, X, X1 및 BG는 본원에 정의된 바와 같다. 본 발명의 또 다른 측면에서, a) 화학식 1-ia의 2개 중간체를 용매 중에서 브릿징하여 화학식 I-iia의 중간체를 제공하는 단계 및 b) 보호 그룹 PG4 및 PG400을 제거하여 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 위에서 기술된 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 제공된다. 화학식 I-ia 화학식 I-iia 위의 화학식 I-ia 및 I-iia에서, PG4, PG400, R1, R100, R2, R200, R3, R300, R4, R400, R5, R5a, R500, R500a, R6, A, A1, Q, Q1, X, X1 및 BG는 본원에 정의된 바와 같다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 화학식 I-ib의 중간체 화합물이 제공된다. [화학식 I-ib] 위의 화학식 I-ib에서, PG4, R1, R2, R3, R4, R5, R5a, X, Q 및 R6은 본원에 정의된 바와 같다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 화학식 I-iib의 중간체 화합물이 제공된다. [화학식 I-iib] 위의 화학식 I-iib에서, PG4, PG400, R1, R100, R2, R200, R3, R300, R4, R400, R5, R5a, R500, R500a, A, A1, Q, Q1, X, X1 및 BG는 본원에 정의된 바와 같다. 본 발명의 또 다른 측면에서, a) 화학식 1-ib의 2개 중간체를 용매 중에서 브릿징하여 화학식 I-iib의 중간체를 제공하는 단계 및 b) 보호 그룹 PG4 및 PG400을 제거하여 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 위에서 기술된 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 제공된다. 화학식 I-ib 화학식 I-iib 위의 화학식 I-ib 및 I-iib에서, PG4, PG400, R1, R100, R2, R200, R3, R300, R4, R400, R5, R5a, R500, R500a, R6, A, A1, Q, Q1, X, X1 및 BG는 본원에 정의된 바와 같다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 위에 기재된 바와 같이, 화학식 I의 화합물을 1 내지 2당량의 약제학적으로 허용되는 산으로 처리함으로써 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 제조 방법이 제공된다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합된 위에 기재된 바와 같은 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 개체의 증식성 장애의 치료용 제제로서 투여하기 위해 조정된, 위에 기재된 바와 같은 화합물을 치료학적 유효량으로 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 하나 이상의 사멸 수용체 작용제(death receptor agonist), 예를 들면, TRAIL 수용체의 작용제와 병용된 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 하나 이상의 사멸 수용체 작용제, 예를 들면, 인터페론과 같은 세포독성 사이토킨의 반응을 증가시키는 임의의 치료제와 병용된 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 위에 기재된 바와 같은 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합함을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법이 제공된다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 불충분한 아폽토시스에 의해 특징지워진 질환 상태의 치료를 요하는 개체에게 위에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물을 치료학적 유효량으로 투여하여 당해 질환 상태를 치료함을 포함하는, 불충분한 아폽토시스에 의해 특징지워진 질환 상태의 치료 방법이 제공된다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 세포를 본 발명의 화합물과 접촉시킴으로써 BIR 결합 단백질이 IAP BIR 도메인에 결합하여 IAP 기능을 조절하는 것을 방지함을 포함하는, IAP 기능의 조절 방법이 제공된다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 증식성 질환의 치료를 요하는 개체에게 위에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물을 치료학적 유효량으로 투여하여 증식성 질환을 치료함을 포함하는, 증식성 질환의 치료 방법이 제공된다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 암의 치료를 요하는 개체에게 위에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물을 치료학적 유효량으로 투여하여 암을 치료함을 포함하는, 암의 치료 방법이 제공된다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 암의 치료를 요하는 개체에게 위에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물을 치료학적 유효량으로, a) 에스트로겐 수용체 조절제, b) 안드로겐 수용체 조절제, c) 레티노이드 수용체 조절제, d) 세포독성제, e) 항증식제, f) 프레닐-단백질 트렌스퍼라제 억제제, g) HMG-CoA 리덕타제 억제제, h) HIV 프로테아제 억제제, i) 역 트랜스크립타제 억제제, k) 신생혈관형성 억제제, l) PPAR-γ 작용제, m) PPAR-δ 작용제, n) 본질적인 다중약물(multidrug) 내성의 억제제, o) 항구토제, p) 빈혈 치료에 유용한 제제, q) 호중구감소증의 치료에 유용한 제제, r) 면역 증대 약물, s) 프로테아좀 억제제, t) HDAC 억제제, u) 프로테아좀에서의 케모트립신형 활성의 억제제, v) E3 리가아제 억제제, w) 예를 들면, 인터페론-알파, 바실루스 칼메트-게린(BCG: Bacillus Calmette-Guerin)이지만 이에 한정되지 않는 면역 시스템의 조절제; 및 인터류킨 및 TNF와 같은 사이토킨의 방출을 유발시키거나 TRAIL과 같은 사멸 수용체 리간드의 방출을 유발시킬 수 있는 이온화 방사선; 및 x) 인간화 항체 HGS-ETR1 및 HGS-ETR2와 같은 사멸 수용체 TRAIL 및 TRAIL 작용제의 조절제로부터 선택된 제제를 병용하여 투여하거나 상기 조성물과 상기 제제를 순차적으로 투여하거나, 상기 조성물을 방사선 치료와 병용되거나 방사선 치료가 후속되어 암을 치료함을 포함하는, 암의 치료 방법이 제공된다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 개체에게 위에서 기재한 조성물을 치료학적 유효량으로 투여함을 포함하는, 개체의 증식성 장애의 치료 또는 예방 방법이 제공된다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 당해 방법은 당해 조성물을 투여하기 전에, 투여와 동시에 또는 투여한 후에 개체에게 치료학적 유효량의 화학요법제를 투여함을 추가로 포함한다. 또 다른 측면에서, 당해 조성물을 투여하기 전에, 투여와 동시에 또는 투여한 후에 개체에게 치료학적 유효량의 사멸 수용체 작용제를 투여함을 추가로 포함한다. 사멸 수용체 작용제는 TRAIL이거나, 사멸 수용체 작용제는 TRAIL 항체이다. 사멸 수용체 작용제는 통상적으로 상승 효과를 수득하는 양으로 투여된다. 또 다른 측면에서, 불충분한 아폽토시스에 의해 특징지워진 질환 상태의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한, 위에 기재된 바와 같은 화합물의 용도가 제공된다. 또 다른 측면에서, 증식성 장애의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한, 위에 기재된 바와 같은 화합물의 용도가 제공된다. 또 다른 측면에서, 증식성 장애의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한, a) 에스트로겐 수용체 조절제, b) 안드로겐 수용체 조절제, c) 레티노이드 수용체 조절제, d) 세포독성제, e) 항증식제, f) 프레닐-단백질 트렌스퍼라제 억제제, g) HMG-CoA 리덕타제 억제제, h) HIV 프로테아제 억제제, i) 역 트랜스크립타제 억제제, k) 신생혈관형성 억제제, l) PPAR-γ 작용제, m) PPAR-δ 작용제, n) 본질적인 다중약물 내성의 억제제, o) 항구토제, p) 빈혈 치료에 유용한 제제, q) 호중구감소증의 치료에 유용한 제제, r) 면역 증대 약물, s) 프로테아좀 억제제, t) HDAC 억제제, u) 프로테아좀에서의 케모트립신형 활성의 억제제, v) E3 리가아제 억제제, w) 예를 들면, 인터페론-α, 바실루스 칼메트-게린(BCG)이지만 이에 한정되지 않는 면역 시스템의 조절제; 및 인터류킨 및 TNF와 같은 사이토킨의 방출을 유발시키거나 TRAIL와 같은 사멸 수용체 리간드의 방출을 유발시킬 수 있는 이온화 방사선; 및 x) 인간화 항체 HGS-ETR1 및 HGS-ETR2와 같은 사멸 수용체 TRAIL 및 TRAIL 작용제의 조절제로부터 선택되는 제제와 병용되거나, 방사선 치료와 병용되거나 방사선 치료가 후속되는, 위에 기재된 바와 같은 화합물의 용도가 제공된다. 또 다른 측면에서, 개체의 증식성 장애의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한, 사멸 수용체 작용제와 병용되는 위에 기재된 바와 같은 화합물의 용도가 제공된다. 또 다른 측면에서, 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합된 위에 기재된 바와 같은 화합물을 포함하는, 불충분한 아폽토시스에 의해 특징지워진 질환 상태의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물이 제공된다. 또 다른 측면에서, 하나 이상의 사멸 수용체 작용제의 순환 수준을 증가시키는 임의의 화합물과 병용되는 위에 기재된 바와 같은 화합물을 포함하는, 증식성 장애의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물이 제공된다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 검출 가능 라벨 또는 친화력 태그로 라벨링된 위에 기재한 바와 같은 화학식 I의 화합물인, 프로브(probe)가 제공된다. 본 발명의 또 다른 측면에서, a) IAP BIR 도메인을 프로브와 접촉시켜 프로브:BIR 도메인 복합체를 형성하며, 프로브가 시험 화합물에 의해 대체될 수 있는 단계, b) 프로브로부터의 신호를 측정하여 참조 수준을 설정하는 단계, c) 프로브:BIR 도메인 복합체를 시험 화합물과 항온배양하는 단계, d) 프로브로부터의 신호를 측정하는 단계 및 e) 단계 d)로부터의 신호를 참조 수준과 비교하는 단계로서, 신호의 변조가 시험 화합물이 BIR 도메인에 결합함을 표시하는 단계를 포함하는, IAP BIR 도메인에 결합한 화합물의 식별 방법이 제공되며, 여기서, 프로브는 검출가능한 라벨 또는 친화력 태그로 라벨링된 화학식 I의 화합물이다. 본 발명의 또 다른 측면에서, a) 위에서 정의한 바와 같은 약제학적 조성물을 치료학적 유효량으로 개체에게 투여하는 단계, b) 조직 샘플을 개체로부터 분리시키는 단계 및 c) 샘플로부터 IAP의 기능 손실 또는 억제를 검출하는 단계를 포함하는, 생체내에서의 IAP의 기능 손실 또는 억제를 검출하는 방법이 제공된다.