완충제로서 트로메타몰을 포함하는, 니코틴의 구강내 전달을 위한 피복된 약제학적 제품 document_id A220623067713

담배 의존 및 이의 감소 최근에는, 흡연의 유해 영향의 인식과 함께, 정부기관 및 다양한 보건단체, 및 기타 관심 있는 조직에 의한 수많은 캠페인 및 프로그램에 의해, 흡연에 기인한 건강의 악영향에 대한 정보를 파급시켜 왔다. 더욱이, 유해 영향의 인식의 결과로, 흡연율의 감소를 시도하려는 많은 프로그램이 있어 왔다. 니코틴은 유기 화합물이며, 담배의 주요 알칼로이드이다. 니코틴은 시가렛, 시가 및 코담배(snuff) 등에 사용되는 담배 내의 주요한 중독성 성분이다. 또한, 니코틴은 중독성 약물이기도 하며, 흡연자들은 특징적으로, 일시적인 금연에 성공한 후에 재흡연에 대한 강한 경향을 나타낸다. 니코틴은 커피나 차의 카페인에 이어, 전세계적으로 두 번째로 많이 사용되는 약물이다. 흡연과 관련된 주요 문제는 건강 상의 이의 막대한 관련성이다. 흡연 관련 질환은 연간 약 3백만 내지 4백만의 사망자를 초래하는 것으로 산정된다. 미국 CDC(Centers for Disease Control and Prevention)에 따르면, 미국에서 약 500,000명이 담배 사용으로 인해 매년 사망한다(참조: United States, 1995 MMWR 1997; 46:1217 내지 1220). 실제로, 지나친 흡연은 지금 전세계적으로 주요한 건강 문제의 하나로서 인식된다. 흡연에 대한 이러한 심각한 결과는 많은 의료관련단체 및 보건기구에 담배 사용에 대한 강력한 조치를 취하도록 촉구해 왔다. 흡연이 오늘날 많은 선진국에서 감소되고 있다고 하더라도, 사회적으로, 전세계적으로 두 번째로 많이 사용하는 약물을 제거할 수 있는 방법을 알기란 어렵다. 흡연율은 많은 나라에서 여전히 상승되고 있으며, 특히 저개발국가들에서 그렇다. 심각한 흡연자가 할 수 있는 가장 이로운 일은 완전히 금연하거나 적어도 흡연을 감소시키는 것이다. 그러나, 실험에서 대부분의 흡연자들은 이것이 매우 어렵다는 것을 알게 됨을 보여주는데, 왜나하면 대부분, 흡연이 의존장애 또는 갈망(craving)을 초래하기 때문이다. 세계보건기구("WHO")는 장애의 국제 분류(International Classification of Disorder) 중에 담배 의존(Tobacco Dependence)이라 불리는 진단을 두었다. 미국정신의학회(American Psychiatric Association)와 같은 다른 협회에서는 중독성 니코틴 의존(addiction Nicotine Dependence)이라 부른다. 금연에 있어서의 이들 어려움은 심각한 흡연자들이 니코틴에 의존한다는 사실에 기인하는 것으로 일반적으로 받아들여진다. 그러나, 가장 중요한 위험 인자는 담배를 피우는 동안에 형성되는 물질이며, 예를 들어 일산화탄소, 타르 생성물, 알데하이드, 및 시안화수소산이다. 니코틴의 효과 니코틴의 투여는 만족감을 줄 수 있으며, 통상적인 방법은 흡연에 의한 것이며, 예를 들어, 시가렛, 시가 또는 파이프 흡연 중 하나에 의한 것이다. 그러나, 흡연은 건강에 해롭고, 따라서 용이하게 흡연으로부터 벗어나고/벗어나거나 흡연의 대체물로서 사용할 수 있는, 기분 좋은 방법으로 니코틴을 투여하는 대안적인 방법을 고안하는 것이 바람직하다. 시가렛을 피울 때, 니코틴은 흡연자의 혈액내로 신속하게 흡수되어, 흡입 후 약 10초 내에 뇌에 도달한다. 니코틴의 신속한 흡수는 사용자에게 빠른 만족감, 또는 자극을 준다. 이어서, 이 만족감은 시가렛을 피우는 시간 동안 지속되며, 이후 얼마 동안 지속된다. 흡연의 유독성, 독성, 발암성, 및 중독성 성질로 인해, 시가렛을 피우는 습관을 없애는 데 도움이 되는 방법, 조성물 및 장치의 개발에 대한 노력이 제공되어왔다. 니코틴은 담배 식물에서 유래되는 중독성의 유독성 알칼로이드 C5H4NC4H7NCH3이다. 또한, 니코틴은 살충제로서 사용되기도 한다. 단일 용량으로 약 40mg의 니코틴은 성인을 사망시킬 수 있다(Merck Index). 니코틴 대체품 흡연을 줄이는 하나의 방법은 흡연 이외의 다른 형태 또는 방법으로 니코틴을 제공하는 것이며, 몇몇 제품이 이러한 요구를 충족시키기 위해 개발되었다. 니코틴 함유 제형은 현재, 담배 의존을 치료하기 위한 우세한 방법이다. 흡연율 감소의 성공률은 기존에 알려진 제품을 사용한 경우 비교적 나빴다. 당해 기술분야의 상황은 행동적 접근과 약리학적 접근 둘 다를 포함한다. 몇몇 행동적 또는 약리학적 접근을 이용하여 흡연율만 감소시킨 후에, 초기에 금연한 흡연자 중 80%를 넘는 사람들이, 일반적으로 재흡연하게 되어, 약 1년의 기간 내에 이들의 이전 흡연률로 흡연 습관이 되돌아온다. 금연하려는 사람들에게 도움이 되는 것으로서, 몇 가지 방법 및 시판되는 형태의 니코틴 대체품이 있다. 사람들의 담배 사용에 대한 갈망을 감소시키기 위한 몇 가지 방법 및 수단이 기술되어 있으며, 이는 니코틴 또는 이의 유도체를 개체에게 투여하는 단계를 포함하며, 예를 들어, 미국 특허 제5,810,018호(경구용 니코틴-함유 스프레이제), 미국 특허 제5,939,100호(니코틴-함유 미세구(micro sphere)) 및 미국 특허 제4,967,773호(니코틴-함유 로젠지제)에 기재된 바와 같다. 니코틴-함유 코 점적제가 기재되어 있다(참조: Russell et al., British Medical Journal, Vol. 286, p. 683 (1983); Jarvis et al., Brit. J. of Addiction. Vol. 82, p. 983 (1987)). 그러나, 코 점적제는 투여하기가 어려워 직장이나 또는 기타 공공 장소에서 사용하기에 편리하지 않다. 분무함으로써 직접 비강으로 전달하여 니코틴을 투여하는 방법은 미국 특허 제4,579,858, 독일 특허 제32 41 437호 및 WO 제93 127 64호로부터 알려져 있다. 그러나, 비내 니코틴 제형의 사용에 의해 국소적 비내 자극이 있을 수 있다. 또한, 투여상의 어려움은 투여되는 니코틴 용량을 예측할 수 없게 한다. 니코틴의 경피 투여를 위한 피부 패치제의 사용이 보고되어 있다(참조: Rose, Pharmacologic Treatment of Tobacco Dependence, (1986) pp. 158-166, Harvard Univ. Press). 오늘날 광범위하게 사용되는 니코틴-함유 피부 패치제는 국소 자극을 일으킬 수 있으며, 니코틴의 흡수가 느리고 피부 혈류에 의해 영향을 받는다. 또한, 시가렛과 유사한 흡입 장치가 니코틴 증기를 흡수하기 위한 것으로 알려져 있으며, 이는 미국 특허 제5,167,242호에 제안된 바와 같다. 지금까지 흡연율의 감소에 있어 가장 성공적인 접근 중의 하나는 금단 증상을 감소시키도록 디자인된 니코틴 함유 츄잉 검의 이용이다. 보고된 성공률은 플라시보(placebo)의 성공률의 약 2배이다. 니코틴 검의 사용은 몇 가지 문제를 안고 있는데, 예를 들어 니코틴 함유 검은 대부분의 흡연자들이 경험하는 갈망(craving)을 충분히 신속하게 만족시키지 못하는 것으로 밝혀져 있다. 흡연 대체품으로서 및/또는 금연 보조품으로서 니코틴을 기재로 하여 사용되는 하나의 성공적인 제품은 츄잉 검 니코레트(Nicorette®)이다. 이 제품은 미국 식약청(FDA)에 의해 승인된 첫 번째 니코틴 대체 형태 중 하나이며, 여전히 가장 많이 사용되는 니코틴 대체품 중 하나이다. 니코레트 츄잉 검은 수년간 약 80개국에서 시판되어 왔다. 이 츄잉 검에서, 니코틴은 검 베이스 중에 분산된 불용성 양이온-교환제(폴라크릴렉스(polacrilex))와의 복합물 형태로 존재한다. 니코틴은 씹으면서 검에서 서서히 방출되며, 씹는 방법에 따라, 즉 천천히 씹느냐 또는 활발하게 씹느냐에 따라 시가렛을 피운지 약 30분 후의 혈장 수준과 유사한 혈장 수준에 도달할 것이다. 이 제품과 관련된 특허는, 예를 들어 미국 특허 제3,877,468호, 미국 특허 제3,901,248호 및 미국 특허 제3,845,217호이다. WO 제98/23165호는 니코틴이 비완충된 피복물 내에 있을 수 있는 츄잉 검을 개시한다. 이 개념은 피복된 츄잉 검으로부터의 니코틴의 신속한 방출을 제공할 수 있지만, 니코틴의 볼측 흡수가 충분히 빠른 것은 아니다. 방출된 니코틴 중 즉시 흡수되지 않은 부분은 타액에 의해 위장(G.I.)관으로 쓸려 내려갈 것이며, 이에 의해 딸꾹질 및 기타 G.I 부작용을 일으킬 수 있다. 일단 G.I. 경로에 흡수되면, 이렇게 삼켜진 니코틴은 초회 통과 대사(first pass metabolism)된다. WO 제00/13662호는 활성제의 전신적, 경구 투여를 위한 츄잉 검을 개시하며, 이에 의해 상기 활성제는 츄잉 검 조성물에 의해 2상(bi-phasic) 방식으로 투여된다. 이 2상 전달은, 예를 들어 피복물로부터가 아닌, 검 기질에 의해 얻어진다. WO 제00/19977호는 활성제의 전달을 위하여, 실질적으로 수분이 없고 가능한 피복된 츄잉 검을 개시한다. 니코틴은 바람직하게는 캡슐화된다. 가능한 피복물은 완충되지 않는다. WO 제00/35296호는 비완충된 피복물을 갖는 니코틴-함유 피복 츄잉 검을 개시한다. WO 제02/102357호는 니코틴-함유 피복 츄잉 검을 개시하며, 여기서 적어도 하나의 피복층이 완충된다. 이 검은 구강내에서의 니코틴의 개선된 경점막 흡수를 제공한다. 이에 의해 더욱 시가렛 같은 만족감이 달성되어, 흡연에 대한 충동이 보다 신속하게 감소된다. 그러나, WO 제02/102357호에 제안된 완충제는 오프-노트(off-note)를 갖는다. 따라서, 이러한 오프-노트 맛을 감추기 위해 하나 이상의 향미제가 당해 검에 첨가될 것이 요구된다. 또한, WO 제02/102357호의 피복된 검의 층들에 대한 건조 시간이 허용할 수 없을 정도로 길다. 본 발명은 상기 문제에 대한 해결을 제시한다. 발명의 요지 구강내에서 용해시키려는 의약품을 제형화할 때에는, 감각수용성 특성(organoleptic characteristics)이 필수적이다. 대다수의 경우, 활성 성분의 충분한 흡수를 달성할 수 있기 위해서, 구강내에서 최적의 pH를 수득할 필요가 있다. 당해 제품 내에 완충제를 사용함으로써, 상기 pH를 조정할 수 있다. 그러나, 일반적으로 사용되는 완충제는 대다수가 상이한 오프-노트를 갖는다. 따라서, 하나 이상의 향미제 및/또는 맛 차폐제를 통상적으로 제형에 첨가하여, 이들 오프-노트를 감춘다. 더욱이, 향미제는 제형 중에 사용되기도 하여 기분좋은 맛을 갖는 제품을 완성시킨다. 오프-테이스트(off-taste)를 전혀 갖지 않는 완충제의 사용 가능성은 제형화를 용이하게 하고, 향미 및/또는 맛 차폐 공정의 복잡성을 감소시킨다. 완충제 트로메타몰은 고유의 맛이 없으며, 그 결과 경구 섭취용 제품 내에 트로메타몰을 사용하는 것이 유익함을 알아내었다. 보다 구체적으로는, 적어도 하나의 완충되거나 비완충된 코어, 임의의 형태의 니코틴 및 임의로 니코틴 모방제, 적어도 하나의 피복층 및 임의로 하나 이상의 다른 첨가제(들)를 포함하며, 상기 적어도 하나의 피복층은 완충되고, 이에 의해 완충제로서 적어도 트로메타몰이 사용되는, 니코틴의 구강내 전달을 위한 피복된 약제학적 제품이 제공되어 있다. 제품 내에 활성제와 완충제 둘 다를 사용할 경우, 어떠한 원하지 않는 화학 반응을 피하기 위해, 이들 2개의 성분을 격리시켜 둘 필요가 있다. 따라서, 이들 성분은 예를 들어 개별적인 층들 내에 위치시켜야 한다. 이러한 상이한 층들의 건조 시간은 매우 길 수 있으며, 합리적인 공정 시간 범위를 벗어날 수 있다. 다수의 상이한 완충제를 평가하여 허용되는 건조 시간을 제공하는 완충제를 알아내더라도 허용가능한 결과를 수득하지 못했지만, 놀랍게도 본 발명의 제형을 제조하는 방법에 트로메타몰을 도입하면 허용되는 건조시간이 수득된다. 상술한 바와 같이, 트로메타몰은 완충 목적을 위한 현저한 특성을 가지지만, 이에 의해 오프-노트 및 긴 건조 시간에 관한 문제가 예방된다. 당해 기술분야에서 알려진 상기의 단점을 고려하여, 개체의 구강내에서 니코틴의 신속한 경점막 흡수를 위해 니코틴을 개체에게 전달하려고 시도할 경우, 본 발명은 사용되는 완충제로부터의 오프-노트를 예방하면서, 동시에 당해 제품의 피복층들에 대한 허용되는 건조 시간을 수득하고, 개체의 구강내에서 니코틴의 신속한 경점막 흡수를 위한 신규하고 개선된 제품, 시스템 및 방법을 제공한다. 본 발명의 목적은 개체의 니코틴의 신속한 흡수를 위한 효율적이고 효과적인 제품과, 방법 및 시스템을 제공하는 것이며, 이전에 공지된 제품 및 방법의 단점을 예방하는 것이다. 따라서, 본 발명은 임의의 형태의 니코틴을 개체에게 전달하는 방법을 제공하며, 이 방법은 개체에게 임의의 형태의 니코틴을 함유하는 상기 피복된 경구 투여형을 개체의 구강내로 투여하는 단계 및, 상기 피복된 경구 투여형 제품 중의 임의의 형태의 니코틴을 구강내의 타액 속에 방출시켜, 개체의 체순환으로 흡수시키는 단계를 포함하며, 뿐만 아니라 본 발명은 상기 피복된 경구 투여형의 제조 방법을 제공한다. 피복된 경구 투여형은 구강내에서 1차적으로 니코틴을 방출하려는 것이다. 당해 피복된 경구 투여형은 바람직하게는 츄잉 검, 저작성(chewable) 정제, 정제, 용융(melt) 정제, 로젠지제(lozenge) 또는 경질 보일 캔디(hard boiled candy)이다. 특히 관심 있는 것은 피복된 츄잉 검이다. 그러나, 본 발명은 롤리팝 형 장치나, 투여하는 동안에 사용자에게 잡는 것을 요구하는 기타 장치는 포함하지 않는다. 이러한 장치는 치아에 손상을 일으킬 위험이 있고, 니코틴의 투여시에 정밀하게 계량하지 못하고, 불필요한 캔디 배합물으로 존재하기 때문에, 특히 적합하지 않다. 본 발명의 모든 투여형은, 일단 구강내에 적용되면, 당해 투여형을 구강 밖으로 및 구강 안으로 임의로 빼고 넣을 수 있게 하기 위한, 구강 밖으로부터의 부재에 의해 취급되는 것을 필요로 하지 않는다. 하기의 기재가 피복된 츄잉 검이나 정제에 관한 것일 경우, 이러한 기재는 본 발명의 다른 피복된 경구 투여형에도 필요한 변경을 가하는 것(mutatis mutandis)으로 이해해야 한다. 또한, 본 발명은 흡연이나 담배 사용에 대한 충동을 감소시키기 위한, 및/또는, 흡연하지 않고 흡연 만족감을 제공하는 방법을 제공하며, 이 방법은 담배 함유 물질을 상기 피복된 경구 투여형으로 적어도 일부 대체하는 단계, 개체에게 임의의 형태의 니코틴을 함유하는 피복된 경구 투여형을 개체의 구강내로 투여하는 단계 및 피복된 경구 투여형의 임의의 형태의 니코틴을 구강내의 타액 속에 방출시켜, 개체에 의해 흡수시키는 단계를 포함한다. 또한, 본 발명은 임의의 형태의 니코틴을 개체에게 전달하는 시스템을 제공하며, 이 시스템은 상기 피복된 경구 투여형 및 흡연이나 담배 사용에 대한 충동을 감소시키기 위한 적어도 하나의 다른 수단을 포함하며, 뿐만 아니라 흡연이나 아니면 담배 사용에 대한 충동을 감소시키기기 위한, 및/또는, 흡연하지 않고 흡연 만족감을 제공하기 위한 시스템을 제공하며, 이 시스템은 상기한 바와 같은 피복된 경구 투여형 및 흡연이나 아니면 담배 사용에 대한 충동을 감소시키기 위한 적어도 하나의 다른 방법을 포함한다. 상기 시스템은, 적어도 다른 방법이 구강 스프레이제, 비내 스프레이제, 경피 패치제, 흡입 장치, 로젠지제, 정제 및 비경구적 방법, 피하 방법, 및 경점막 방법을 통한 투여로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 시스템 또는 아니면 담배의 사용일 수 있다. 또한, 본 발명은 피복된 경구 투여형에 관한 것이며, 이는 적어도 하나의 코어, 임의의 형태의 니코틴 및/또는 니코틴 모방제, 적어도 하나의 피복층 및 임의로 적어도 하나 이상의 다른 첨가제를 포함하며, 상기 적어도 하나의 피복층은 적어도 트로메타몰로 완충된다. 단독 완충제로서, 또는 주요 완충제로서 트로메타몰을 사용함으로써, 상기 피복된 경구 투여형에서는, WO 제02/102357호에 따른 검 제품에 관련된 문제, 즉 사용되는 완충제로부터의 오프-노트 및 피복층들에 대한 지나치게 긴 건조 시간에 관련된 문제가 해결된다. 2-아미노-2-하이드록시메틸-1,3-프로판디올인 트로메타몰은, 예를 들어 트로메타민, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 및 트리스(TRIS)라고도 명명되며, "생물학적 완충제" 및 "알칼리화제"로 알려져 있다(참조: The Merck Index, 13th Edition, 2001 등). 완충제로서 트로메타몰을 포함하는 니코틴 함유 관장제가 알려져 있다(참조: Italian Journal of Gastroenterology 0026# Hepatology 30(3):260-5, 1998 June). 상기 관장제는 궤양성 대장염을 치료하기 위한 것으로, 국소 치료를 위한 것이며, 전신 치료를 위한 것이 아니다. 미국 특허 제5,783,207호는 당해 기질을 빠는 것에 의해 니코틴이 구강으로 투여될 수 있도록, 고정 부재(holder member)에 부착된 니코틴-함유 기질을 포함하는 롤리팝 형의 장치를 개시하고, 이에 의해 고정 부재는 사용자의 입 밖으로 및 입 속으로 기질을 임의로 빼고 넣을 수 있도록 배치된다. 당해 기질은 트로메타몰과 같은 완충제를 함유할 수 있다. 상기 '207호는 츄잉 검, 정제 및 로젠지제의 사용을 명백히 거부하고 있는데, 이는 이들 제형이 상기 '207호의 발명에 적합하지 않기 때문이다. 이는 상기 '207호가 니코틴-및-트로메타몰-함유 츄잉 검, 정제, 로젠지제 또는, 홀더 부재에 부착되지 않은, 구강내 전달을 위한 다른 투여형을 교시하지 않음을 의미한다. WO 제01/30288호는 상세 목록 중에, 구강 점막 전달용 제형 내에 사용되는 니코틴과 트로메타몰을 개시하는데, 이러한 제형은 용해제를 가지며, 이와 함께 예를 들어 니코틴은 특정 형태의 고용체로 존재한다. 본 발명에서는 니코틴은 이러한 고용체가 아니다. 본 발명의 피복된 경구 투여형은 적어도 하나의 완충된 코어를 추가로 포함할 수 있으며, 또한, 임의의 형태의 니코틴이 적어도 하나의 피복층의 일부이거나 적어도 하나의 피복층들의 적어도 하나일 수 있다. 본 발명에 따르면, 적어도 하나의 피복층은, 당해 검이나 정제의 투여시에, 타액의 pH가 0.3 내지 4 pH 유니트(unit)로 증가되거나, 바람직하게는 0.5 내지 2 pH 유니트로 증가되는 방식으로, 적어도 트로메타몰에 의해 완충된다. 완충제 트로메타몰은, 알칼리 금속(예를 들어, 칼륨 및 나트륨), 또는 암모늄의 카보네이트(비카보네이트 또는 세스퀴카보네이트 포함), 글리시네이트, 포스페이트, 글리세로포스페이트 또는 시트레이트, 예를 들어, 시트르산 삼나트륨 및 시트르산 삼칼륨, 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 완충제로 보충될 수 있다. 트로메타몰을 기타 완충제로 보충하는 주요 이유는 첨가된 완충제의 중량당의 알킬화 능력을 증가시키기 위한 것이다. 본 발명의 피복된 경구 투여형은 본 발명에 따라 임의의 형태의 니코틴을 개체에게 신속하게 전달하는 데 사용될 것이며, 또한 통상의 흡연이나 담배 사용 후에 얻어지는, 흡연이나 담배 사용에 대한 충동의 신속한 및/또는 지속적인 및/또는 완전한 감소를 위해, 및/또는 흡연하지 않고 흡연 만족감 및 흡연에 대한 충동의 감소와 유사한 흡연 만족감을 제공하기 위해 사용될 수 있다.