팽창성 중합체로 제조된 색전술용 장치 document_id A220623067729

색전 형성에 의한 체강, 혈관 및 다른 내강의 폐색은 다수의 임상 상태에서 바람직하다. 예를 들어, 불임을 목적으로 하는 나팔관 폐색, 심장 결함, 예컨대 난원공 개존증, 동맥관 개존증 및 좌심방이, 및 심장 중격 결손증 등의 폐색성 복구이다. 이러한 상황에서 폐색 장치의 기능은 환자의 치료적 혜택을 위해서 체강, 내강, 혈관, 공간, 또는 결함부로 들어가거나 또는 이를 통과하는 체액의 흐름을 실질적으로 방지하거나 억제하는 것이다. 혈관의 색전 형성도 다양한 임상적 상황에서 바람직하다. 예를 들어, 혈관 색전 형성은 혈관 출혈을 제어하고, 종양에 대한 혈액 공급을 폐색하고, 혈관 동맥류 특히 두개내 동맥류를 폐색하는데 사용되었다. 최근 수년간, 동맥류의 치료를 위한 혈관 색전 형성이 많은 주목을 받았다. 몇몇 상이한 치료법이 기존에 알려져 있다. 그 중 유망한 방법은 응괴형성(thrombogenic) 마이크로코일을 사용하는 것이다. 이러한 마이크로코일은 생체적합성 금속 합금(들)(대체로 방사선 불투과성 재료 예컨대 백금 또는 텅스텐) 또는 적합한 중합체로 제조될 수 있다. 마이크로코일의 예는 다음의 특허들에 개시되어 있다: 미국 특허 제4,994,069호(Ritchart 외); 미국 특허 제5,133,731호(Butler 외); 미국 특허 제5,226,911호(Chee 외); 미국 특허 제5,312,415호(Palermo); 미국 특허 제5,382,259호(Phelps 외); 미국 특허 제5,382,260호(Dormandy, Jr. 외); 미국 특허 제5,476,472호(Dormandy, Jr. 외); 미국 특허 제5,578,074호(Mirigian); 미국 특허 제5,582,619호(Ken); 미국 특허 제5,624,461호(Mariant); 미국 특허 제5,645,558호(Horton); 미국 특허 제5,658,308호(Snyder); 및 미국 특허 제5,718,711호(Berenstein 외); 이들 모두를 참조하여 본 발명에 포함시킨다. 성공의 기준에 도달한 마이크로코일의 특정 유형은 미국 특허 제5,122,136호(Guglielmi 외)에 기술된 GDC(Guglielmi Detachable Coil)이다. GDC는 땜납 접속에 의해서 스테일레스강 전달 와이어에 고정된 백금 와이어 코일을 사용한다. 코일을 동맥류 내부에 위치시킨 후, 전류를 전달 와이어에 가해서, 솔더 접합점을 전해적으로 분리시켜 전달 와이어로부터 코일이 떨어지게 한다. 또한 전류를 가하여 코일상에 양전하를 생성시켜 음으로 하전된 혈액 세포, 혈소판 및 피브리노겐 등을 끌어들이고, 그 결과 코일의 혈전형성성을 증가시킨다. 동맥류를 완전하게 채울때까지 상이한 직경 및 길이의 수개의 코일을 동맥류에 채워넣을 수 있다. 따라서, 코일은 동맥류 내에서 혈전을 생성시키고 유지시켜 이의 이동과 단편화를 억제한다. 마이크로코일 혈관 폐색 장치 분야에서 보다 최근의 발전은 예를 들어 미국 특허 제6,299,619호(Greene, Jr. 외), 미국 특허 제6,602,261호(Greene, Jr. 외) 및 공계류중인 미국 특허 출원 제10/631,981호(Martinez)에서 확인할 수 있고, 이들 모두는 본 발명의 양수인에게 양도되었고 참조하여 본 발명에 포함시킨다. 이들 특허는 코일의 외부 표면 상에 배치된 하나 이상의 팽창성 요소를 갖는 마이크로코일을 포함하는 혈관 폐색 장치를 개시하고 있다. 이 팽창성 요소는 임의의 다수 팽창성 중합체 히드로겔로 구성되거나, 또는 다르게는 생리적 환경, 예컨대 혈류에 노출시 환경 매개변수(예를 들어, 온도 또는 pH)의 변화에 반응하여 팽창되는 환경 감응성 중합체로 형성시킬 수 있다. 본 발명은 신규한 혈관 폐색 장치, 신규한 팽창성 요소 및 이의 조합이다. -발명의 요약- 본 발명은 캐리어 부재, 신규 팽창성 요소 및 이의 조합을 포함하는 신규한 혈관 폐색 장치에 관한 것이다. 일반적으로, 팽창성 요소는 팽창성 중합체를 포함한다. 캐리어 부재는 일 구체예에서, 전달 기구에 커플링가능한 구조, 및 다른 구체예에서는 장치의 방사선 불투과성을 증가시키기 위한 구조를 제공하여 팽창성 요소의 전달을 보조하기 위해 사용할 수 있다. 일 구체예에서, 팽창성 중합체는 예를 들어 미국 특허 제6,878,384호(Cruise 외, 2005년, 4월 12일 공개, 이를 본 발명에 포함시킴)에 기술된 환경 감응성 중합체 히드로겔이다. 다른 구체예에서, 이 팽창성 중합체는 나트륨 아크릴레이트 및 폴리(에틸렌 글리콜) 유도체로 구성된 신규한 히드로겔이다. 다른 구체예에서, 팽창성 중합체는 Pluronics® 유도체를 포함하는 히드로겔이다. 일 구체예에서, 팽창성 중합체는 이온성 작용기를 가지고 마크로머로 제조된 신규한 히드로겔이다. 이 히드로겔은 환경 반응성이고 미팽창 내굽힘성이 약 0.1 ㎎∼약 85 ㎎이다. 마크로머는 비이온성 및/또는 에틸렌계 불포화된 것일 수 있다. 다른 구체예에서, 마크로머는 분자량이 약 400 내지 약 35,000, 보다 바람직하게는 약 5,000 내지 약 15,000, 보다 더욱 바람직하게는 약 8,500 내지 약 12,000이다. 다른 구체예에서, 히드로겔은 폴리에테르, 폴리우레탄, 이의 유도체 또는 이의 조합으로 제조될 수 있다. 다른 구체예에서, 이온성 작용기는 염기성기(예를 들어, 아민, 이의 유도체 또는 이의 조합) 또는 산성기(예를 들어, 카르복실산, 이의 유도체 또는 이의 조합)를 포함할 수 있다. 이온성 작용기가 염기성기를 포함하면, 염기성기는 이 염기성기의 pKa보다 높은 pH에서 탈양자화되거나 또는 염기성기의 pKa보다 낮은 pH에서 양자화될 수 있다. 이온성 작용기가 산성기를 포함하면, 이 산성기는 이 산성기의 pKa보다 낮은 pH에서 양자화되거나 또는 산성기의 pKa 보다 높은 pH에서 탈양자화될 수 있다. 다른 구체예에서, 마크로머는 비닐, 아크릴레이트, 아크릴아미드 또는 폴리(에틸렌 글리콜)의 메타크릴레이트 유도체 또는 이의 조합을 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 마크로머는 폴리(에틸렌 글리콜)디-아크릴아미드를 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 히드로겔은 실질적으로, 보다 바람직하게는 미결합 아크릴아미드를 포함하지 않는다. 다른 구체예에서, 마크로머는 둘 이상의 에틸렌계 불포화 부분을 함유하는 화합물과 가교결합될 수 있다. 에틸렌계 불포화 화합물의 예에는 N,N'-메틸렌비스아크릴아미드, 이의 유도체 또는 이의 조합이 포함된다. 다른 구체예에서, 히드로겔은 중합 개시제를 이용하여 제조할 수 있다. 적절한 중합 개시제의 예에는 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민, 암모늄 퍼설페이트, 아조비스이소부티로니트릴, 벤조일 퍼옥시드, 이의 유도체 또는 이의 조합이 포함된다. 중합 개시제는 수성 용매 또는 유기 용매에 가용성일 수 있다. 예를 들어, 아조비스이소부티로니트릴은 수용해성이 아니지만, 아조비스이소부티로니트릴의 수용해성 유도체, 예컨대 2,2'-아조비스(2-메틸프로피온아미딘)디히드로클로라이드를 이용할 수 있다. 다른 구체예에서, 히드로겔은 생리적 조건에서 실질적으로 비흡수성(non resorbable)이며, 비분해성이고 또는 이 둘다일 수 있다. 다른 구체예에서, 본 발명은 동물에서의 이식을 위한 환경 반응성 히드로겔을 제조하기 위한 방법을 포함한다. 이 방법은 하나 이상의 에틸렌계 불포화 부분을 갖는 하나 이상의, 바람직하게는 비이온성 마크로머, 하나 이상의 이온성 작용기 및 하나 이상의 에틸렌계 불포화 부분을 갖는 하나 이상의 마크로머 또는 단량체, 하나 이상의 중합 개시제 및 하나 이상의 용매를 배합하여 히드로겔을 형성하는 것을 포함한다. 상기 용매는 수성 용매 또는 유기 용매, 또는 이의 조합을 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 용매는 물이다. 다음으로, 이 히드로겔을 처리하여 환경 반응성 히드로겔, 바람직하게는 생리적 조건에서 반응성인 히드로겔을 제조한다. 이온성 작용기(들)는 산성기(예를 들어, 카르복실산, 이의 유도체 또는 이의 조합) 또는 염기성기(예를 들어, 아민, 이의 유도체 또는 이의 조합)일 수 있다. 이온성 작용기가 산성기를 포함하면, 처리 단계는 이 히드로겔을 산성 환경에서 항온처리하여 산성기를 양자화하는 것을 포함한다. 이온성 작용기가 염기성기를 포함하는 경우, 처리 단계는 염기성 환경에서 히드로겔을 항온처리하여 염기성기를 탈양자화하는 것을 포함한다. 일 구체예에서, 바람직하게 동물에 이식된 후, 산성기는 탈양자화될 수 있고, 또는 반대로 염기성기는 양자화될 수 있는 것이 바람직하다. 다른 구체예에서, 에틸렌계 불포화 마크로머는 비닐, 아크릴레이트, 메타크릴레이트 또는 아크릴아미드기를 가질 수 있고, 이의 유도체 또는 이의 조합도 포함한다. 다른 구체예에서, 에틸렌계 불포화 마크로머는 폴리(에틸렌 글리콜), 이의 유도체 또는 이의 조합을 주성분으로 한다. 다른 구체예에서, 에틸렌계 불포화 마크로머는 폴리(에틸렌 글리콜)디-아크릴아미드, 폴리(에틸렌 글리콜)디-아크릴레이트, 폴리(에틸렌 글리콜)디-메타크릴레이트, 이의 유도체 또는 이의 조합이다. 다른 구체예에서, 에틸렌계 불포화 마크로머는 폴리(에틸렌 글리콜)디-아크릴아미드이다. 에틸렌계 불포화 마크로머는 약 5 중량% 내지 약 40 중량%의 농도, 보다 바람직하게는 약 20 중량% 내지 약 30 중량%의 농도로 사용할 수 있다. 용매는 약 20 중량% 내지 약 80 중량%의 농도로 사용할 수 있다. 다른 구체예에서, 배합 단계는 또한 에틸렌계 불포화 화합물을 포함하는 하나 이상의 가교제를 부가하는 것을 포함한다. 본 발명의 일 구체예에서, 가교제는 필수적이지 않다. 다시 말해서, 히드로겔은 다수의 에틸렌계 불포화 부분을 갖는 마크로머를 이용하여 제조할 수 있다. 다른 구체예에서, 중합 개시제는 환원-산화 중합 개시제일 수 있다. 다른 구체예에서, 중합 개시제는 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민, 암모늄 퍼설페이트, 아조비스이소부티로니트릴, 벤조일 퍼옥시드, 2,2'-아조비스(2-메틸프로프리온아미딘)디히드로클로라이드, 이의 유도체 또는 이의 조합일 수 있다. 다른 구체예에서, 배합 단계는 포로시젠(porosigen)을 부가하는 것을 추가로 포함한다. 다른 구체예에서, 에틸렌계 불포화 마크로머는 폴리(에틸렌 글리콜)디-아크릴아미드를 포함하고, 하나 이상의 이온성기 및 하나 이상의 에틸렌계 불포화 기를 갖는 마크로머 또는 단량체 또는 중합체는 나트륨 아크릴레이트를 포함하고, 중합 개시제는 암모늄 퍼설페이트 및 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민을 포함하고, 용매는 물을 포함한다. 다른 구체예에서, 에틸렌계 불포화 마크로머는 분자량이 약 400 내지 약 35,000 g/몰, 보다 바람직하게는 약 2,000 내지 약 25,000 g/몰, 보다 더욱 바람직하게는 약 5,000 내지 약 15,000 g/몰, 보다 더욱 바람직하게는 8,000 내지 약 12,500 g/몰, 더욱 더 바람직하게는 약 8,500 내지 약 12,000 g/몰이다. 다른 구체예에서, 환경 반응성 히드로겔은 생리적 조건에서 실질적으로 비흡수성이거나, 또는 비분해성이거나 또는 둘 다일 수 있다. 일 구체예에서, 환경 반응성 히드로겔은 실질적으로 또는 완전하게 미결합 아크릴아미드를 포함하지 않는다. 일 구체예에서, 캐리어 부재는 금속, 플라스틱 또는 유사 재료로 제조된 코일 또는 마이크로코일을 포함한다. 다른 구체예에서, 캐리어 부재는 금속, 플라스틱 또는 유사한 재료로 제조된 브레이드(braid) 또는 니트(knit)를 포함한다. 다른 구체예에서, 캐리어 부재는 튜브내에 다수의 컷 또는 나선홈 컷을 갖는 플라스틱 또는 금속 튜브를 포함한다. 일 구체예에서, 팽창성 요소는 일반적으로 캐리어 부재 내에 공축으로 배열된다. 다른 구체예에서, 내연신성 부재가 팽창성 요소에 평행하게 배열된다. 다른 구체예에서, 내연신성 부재는 팽창성 요소 둘레를 감싸거나, 매어 있거나 또는 꼬여져서 존재한다. 다른 구체예에서, 내연신성 부재는 팽창성 요소 내에 위치한다. 일 구체예에서, 팽창성 요소 및 캐리어 부재를 포함하는 장치는 전달 시스템에 탈착가능하게 결합된다. 다른 구체예에서, 상기 장치는 신체에 도관을 통해서 밀어넣거나 주입하여 전달하도록 구성된다. 일 구체예에서, 팽창성 요소는 체액에 노출시 지연 팽창성을 나타내고 환경 감응성이다. 다른 구체예에서, 팽창성 요소는 체액과 접촉시 빠르게 팽창된다. 다른 구체예에서, 팽창성 요소는 세포 성장을 위한 스캐폴드 또는 표면을 형성할 수 있는 다공성 또는 망상 구조를 포함한다. 일 구체예에서, 팽창성 요소는 강화된 병변 충전성을 제공하도록 캐리어 부재의 직경보다 큰 크기로 팽창된다. 다른 구체예에서, 팽창성 요소는 세포 성장, 치료제 예컨대 약물, 단백질, 유전자, 생물학적 화합물 예컨대 피브린 등의 방출을 위한 스캐폴드를 제공하도록 캐리어 부재의 직경보다 작거나 동일한 크기로 팽창된다.