알리스키렌 및 히드로클로로티아지드의 갈레닉 제제 document_id A220623073059

이하에서, 용어 "알리스키렌"이란, 특별히 한정되지 않으면, 자유 염기 및 그의 염, 특히 그의 약학적으로 허용가능한 염, 가장 바람직하게는 그의 헤미-푸마레이트로서 이해되어야 한다. 신장으로부터 방출되는 레닌은 순환계에서 안지오텐시노겐을 절단하여 데카펩티드 안지오텐신 I을 형성한다. 그 다음, 데카펩티드 안지오텐신 I은 폐, 신장 및 그밖의 기관에서 안지오텐신 변환 효소에 의해 절단되어 옥타펩티드 안지오텐신 II를 형성한다. 옥타펩티드는 동맥 혈관수축에 의해 직접적으로, 부신으로부터 나트륨 이온-유지 호르몬 알도스테론을 유리시켜 간접적으로 혈압을 증가시키고, 동시에 세포외액 체적을 증가시킨다. 레닌 효소 활성의 저해제는 안지오텐신 I의 형성을 감소시킬 것이다. 그 결과로 보다 소량의 안지오텐신 II가 생성된다. 이 활성 펩티드 호르몬의 감소된 농도는, 예컨대 레닌 저해제의 항고혈압 효과의 직접적인 원인이다. 따라서, 레닌 저해제 또는 그의 염이, 예컨대 항고혈압약으로서 또는 울혈성 심장 기능상실의 치료에 사용될 수 있다. 레닌 저해제인 알리스키렌, 특히 그의 헤미-푸마레이트 염은 연령, 성별 또는 인종에 상관없이 혈압을 떨어뜨리는 치료에 유효한 것으로 알려져 있고, 내약성이 우수하다. 자유 염기 형태의 알리스키렌은 하기 화학식 I로 표현되고, 화학적으로 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)-2,7-디(1-메틸에틸)-4-히드록시-5-아미노-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)페닐]-옥탄아미드로서 정의된다: 전술한 바와 같이, 가장 바람직한 것은 그의 헤미-푸마레이트 염인데, 이는 EP 678503 A호에 실시예 83으로서 특별히 개시되어 있다. 히드로클로로티아지드는 공지의 이뇨제이고, 예컨대, WO 02/40007호에 알리스키렌과의 병용이 기술되어 있다. 이러한 약학 제제의 정제 또는 캡슐로서의 경구 투여는 비경구 투여(예: 정맥내 또는 근육내)에 비하여 확실한 이점이 있다. 아픈 주사 제형으로의 치료가 필요한 질환은 경구 투여형으로 치료할 수 있는 상태보다 더 위중하다고 여겨진다. 그러나, 경구 제형의 주된 이점은 자가 투여에의 적합성에 있다고 생각되는 반면에, 비경구 제형은 대부분의 경우 의사 또는 의료보조원에 의해 투여되어야 한다. 그러나, 알리스키렌은 제형화하기에 어렵고, 정제 형태의 경구 제형을 믿을 수 있고 견실한 방식으로 제조하기란 사소한 일이 아니다. 알리스키렌 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 갈레닉 제제에서, 정제의 제형화를 어렵게 만드는 특성을 갖는 약물 물질(DS)은 일반적으로 다량으로 필요하다. 예를 들어, 알리스키렌은 바늘형 결정 습성을 갖는데, 이는 약물 물질 자체의 특성, 예컨대 유동성 및 겉보기 밀도에 불리한 영향을 준다. 약물 물질의 압축 행태가 불량하여서, 약한 입자간 결합이 형성되고 압력하에 동질이상이 변한다. 알리스키렌은 입자간 결합을 역시 약화시키는 강한 탄성 성분을 갖는다. 고용량(정제당 자유 염기 300 또는 600 ㎎ 이하)은 적당한 정제 크기를 달성하는데 다량의 약물 첨가를 필요로 한다. 약물 물질의 품질은 정제의 가공성, 특히 입도 분포, 겉보기 밀도, 유동성, 습윤 행태, 표면적 및 점착 경향에 대한 영향으로 매우 가변적이다. 게다가, 알리스키렌은 매우 흡습성이다. 물과 접촉시킨 후 물을 제거하면, 약물 물질의 동질이상은 비정질 상태로 변하고, 이는 결정질 상태에 비하여 안정성이 떨어진다. 이러한 장애들이 모여 표준의 정제 제조 공정을 극히 어렵게 만든다. 알리스키렌의 고체 경구 투여형은 WO 2005/089729호에 기술되어 있다. 믿을 수 있고 견실한 방식으로 정제 형태의 경구 제형을 제조하기 위하여 알리스키렌의 경우 겪는 어려움은, 이를 다른 치료제, 특히 HCTZ와 병용할 때 더 커지는 것으로 생각된다. 직접 압축은, 예컨대 높은 흡습성, 바늘형 입자 구조, 가공성 문제를 일으키는 불량한 유동성 및 용량 균일성 문제 때문에 알리스키렌의 일상적인 생산에 있어서 실행가능한 선택 공정이 아니다. 롤러 압축 공정은 약물 물질의 큰 부피 체적을 감소시킨다. 또한, 롤러 압축하는 동안 약물 물질을 사전 압축하면, 약물 물질의 낮은 압축성으로 인해 다량의 부형제 없이는 충분한 경도 및 파쇄 저항성을 갖는 정제로의 추가 압축이 극히 어려워진다. 알리스키렌은 압력하에, 예컨대 압축하에 더 고도의 비정질 상태로의 동질이상 변화를 겪는 경향이 있다. 롤러 압축에 의해 압축성이 불량한 유리질 물질 및 부적합한 방출 프로필이 얻어진다. 따라서, 압축 방법을 포함하는, 예컨대 WO 97/49394호에 개시된 것과 같이 HCTZ 및 발사르탄을 함유하는 제형의 경우 개발된 방법은 본 발명의 경우에서는 적용할 수 없다. 또한, 알리스키렌 및 HCTZ를 함유하는 제형을 사용하는 경우, 두 치료제의 용해속도는 허용가능한 범위 이내로 조절되어야 하며, 이러한 용해속도는 충분한 경도 및 파쇄성 특징과 균형을 이루어야 한다. 몇몇 방법은 청구된 제형을 제조하기 위한 본 발명의 목적을 해결하는데 부적합한 것으로 밝혀졌다. 압축 방법의 상기 언급된 부적합성 이외에, 알리스키렌 및 HCTZ의 약물 물질의 습식 과립화도 또한 보관 후의 너무 느린 약물 방출 프로필 때문에 부적당한 것으로 밝혀졌다. 내부상에 알리스키렌을 함유하고 외부상에 HCTZ를 함유하는 제형을 제조하기 위한 다양한 방법도 또한 성공적이지 않았고, 불량한 유동 특징 또는 낮은 용해속도가 얻어졌다. 따라서, 특히 HCTZ와 함께 제형화하는 경우, 알리스키렌의 특성과 관련된 상기 문제점을 극복하는 적합하고 견실한 갈레닉 제제를 개발할 필요가 있다.