바소프레신 수용체 억제제로서의 치환된 아릴이미다졸론 및트리아졸론 document_id A220623073060

인체의 체액 함량은 체액 함량을 일정하게 유지하는 것 (혈량 항상성)을 목적으로 하는 다양한 생리학적 매카니즘의 영향을 받는다. 이러한 과정에서, 혈관계의 충만 혈량 및 혈장의 삼투몰농도는 둘다 적절한 센서 (압수용기 및 삼투압수용기)를 이용하여 계속적으로 기록된다. 이러한 센서가 뇌내 관련된 중심에 공급하는 정보는 체액성 및 신경성 신호에 의해 마시는(drinking) 거동을 조절하고 신장을 통한 체액 배출을 제어한다. 이때 펩티드 호르몬 바소프레신이 주로 중요하다 [Schrier R.W., Abraham, W.T., New Engl. J. Med. 341, 577-585 (1999)]. 바소프레신은 제3 뇌실 (시상하부)의 벽에 있는 뉴클레우스 수프라오프티쿠스(Nucleus supraopticus) 및 뉴클레우스 파라벤트리쿨라리스(N. paraventricularis) 내의 분화된 내분비 뉴런에서 생성되고, 여기서부터 신경 과정을 따라 뇌하수체 후엽 (신경하수체) 내로 전달된다. 이때 자극으로 인한 호르몬이 혈류 내로 방출된다. 혈량 손실, 예를 들어, 급성 출혈, 다량의 발한, 지속적 갈증 또는 설사의 결과로서의 혈량 손실은 호르몬 유출을 증가시키는 자극이다. 반대로, 바소프레신 분비는, 예를 들어, 체액 흡수 증가에 따른 결과로서 혈관내 혈량 증가에 의해 억제된다. 바소프레신은 주로 V1a, V1b 및 V2 수용체로서 분류되고 G 단백질-커플링된 수용체의 패밀리에 속하는 3가지 수용체로의 결합을 통해 그의 작용을 발휘한다. V1a 수용체는 주로 혈관 평활근 세포에 위치한다. V1a 수용체의 활성화는, 말초혈관 저항 및 혈압이 상승하는 것에 대한 결과로서 혈관을 수축시킨다. 이와 별도로, V1a 수용체는 또한 간에서 검출가능하다. V1b 수용체 (또는 V3 수용체로 명명됨)는 중추 신경계에서 검출가능하다. 코르티코트로핀-방출 호르몬 (CRH)과 함께, 바소프레신은 V1b 수용체를 통한 부신피질자극 호르몬 (ACTH)의 기저 분비 및 스트레스-유도 분비를 조절한다. V2 수용체는 신장에서 말단관 상피 및 집합 세뇨관의 상피에 위치한다. 이들의 활성화는 상기 상피가 물에 투과성이 되도록 한다. 이러한 현상은 아쿠아포린 (특정 물 채널)의 상피 세포의 구경막(luminal membrane)으로의 혼입으로 인한 것이다. 신장에서 소변으로부터의 물 재흡수를 위한 바소프레신의 중요성은 호르몬의 결핍, 예를 들어 뇌하수체 손상으로 인해 발병되는 요붕증의 임상 양상으로부터 명확해진다. 이러한 임상 양상으로부터 고통받는 환자는 이들에게 대체 호르몬을 투여하지 않는 경우 24시간 동안 20리터 이하의 소변을 배출한다. 이러한 부피는 원뇨의 약 10％에 상응한다. 소변으로부터 물을 재흡수하는 바소프레신의 큰 중요성 때문에, 바소프레신은 또한 항이뇨 호르몬 (ADH)과 동의어로 지칭된다. 논리적으로, V2 수용체 상에서 바소프레신/ADH 활동의 약리학적 억제는 소변 배출을 증가시킨다. 그러나, 기타 이뇨제 (티아지드 및 루프(loop) 이뇨제)의 작용과 달리, V2 수용체 길항제는 실질적으로 전해질 배출을 증가시키지 않으면서 물 배출을 증가시킨다. 이것은 전해질 항상성에 영향을 미치는 과정 없이 V2 길항 약물에 의해 혈량 항상성이 회복될 수 있음을 의미한다. 따라서, V2 길항 활성을 갖는 약물은 특히, 신체에 물이 과부화되는 것과 관련되지만, 동시에 전해질이 유의하게 증가하지 않는 모든 질환의 치료에 적합한 것으로 나타난다. 유의한 전해질 이상은 임상 화학에서 저나트륨혈증으로서 측정될 수 있고 (나트륨 농도 003c# 135 mmol/L); 이것은 병원 환자에서 가장 중요한 전해질 이상으로서, 미국에서만 연간 약 5％ 또는 250,000건이 발병한다. 혈장 나트륨 농도가 115 mmol/L 미만으로 떨어지면, 혼수 상태 및 사망이 임박한 것이다. 근본적인 원인에 따라, 저혈량, 정상혈량 및 과혈량성 저나트륨혈증 간의 차이가 만들어진다. 부종이 형성되는 과혈량증의 형태가 임상학적으로 유의하다. 이것의 전형적인 예는 부적절한 ADH/바소프레신 분비 (SIAD) 증후군 (예를 들어 두뇌 외상 후 또는 암종에서의 이상신생물로서) 및 간경화증에서의 과혈량성 저나트륨혈증, 다양한 신장 질환 및 심부전이다 [De Luca L. et al., Am. J. Cardiol. 96 (suppl.), 19L-23L (2005)]. 특히, 이들의 상대적인 저나트륨혈증 및 과혈량증에도 불구하고 심부전에 걸린 환자는 종종 상승된 바소프레신 수준을 나타내고, 이것은 심부전에서 일반적으로 저해된 신경호르몬 조절의 결과로서 나타난다 [Francis G.S. et al., Circulation 82, 1724-1729 (1990)]. 저해된 신경호르몬 조절은 본질적으로 그 자체로 교감신경 긴장도의 상승에서 및 레닌-안지오텐신-알도스테론계의 적절한 활성화에서 나타난다. 한편에서 베타 수용체 차단제에 의한 상기 성분의 억제 및 다른 한편에서 ACE 억제제 또는 안지오텐신 수용체 차단제에 의한 상기 성분의 억제가 현재 심부전의 약리학적 치료에서의 확실한 구성성분이지만, 진행성(advanced) 심부전에서 바소프레신 분비의 부적절한 상승은 현재는 아직 적절하게 치료되지 못하고 있다. 증가된 후면부하(backload)의 관점에서 V2 수용체에 의해 매개되는 물의 체류 및 이와 관련된 바람직하지 않은 혈역학적 결과와 별도로, 좌심실의 비워짐, 폐혈관에서의 압력 및 심박출량은 또한 V1a 수용체에 의해 매개되는 혈관수축에 의해 반대로 영향을 받는다. 추가로, 동물에서의 실험 데이타를 기준으로, 심장근 상에서의 직접 비대-촉진 작용은 또한 바소프레신으로 인한 것이다. V2 수용체의 활성화에 의해 매개되는 부피 팽창의 신장 효과와 반대로, 심장근 상의 직접 작용은 V1a 수용체의 활성화에 의해 촉발된다. 이러한 이유 때문에, V2 및/또는 V1a 수용체에 대해 바소프레신 작용을 억제하는 성분은 심부전의 치료에 적합한 것으로 나타났다. 특히, 두가지 바소프레신 수용체 (V1a 및 V2)에 대해 복합 활성을 갖는 화합물은 바람직한 신장 및 혈역학 효과를 가져야만 하며, 따라서 심부전에 걸린 환차의 치료를 위한 특히 이상적인 프로파일을 제공한다. 상기 복합 바소프레신 길항제에 대한 조항은 또한 V2 수용체 차단을 통해서만 매개되는 혈량 감소가 삼투압수용기의 자극 및 결과적으로 바소프레신 방출의 추가 보상 증가를 일으킬 수 있는 한 이해되는 것으로 나타난다. 결과적으로, V1a 수용체를 동시에 차단하는 성분의 부재하에, 바소프레신의 해로운 효과, 예컨대 혈관수축 및 심장근 위축은 더 강화될 수 있다 [Saghi P. et al., Europ. Heart J. 26, 538-543 (2005)]. 특정 이미다졸리논아세트아미드 유도체의 합성 및 이들의 항균 활동은 문헌 [J.J. Bronson et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 13, 873-875 (2003)]에 보고되어 있다. 약리학적 활성을 갖는 이미다졸리논알칸산은 EP 051 829-A1에 기재되어 있다. WO 99/54315에는, 신경보호 활성을 갖는 치환된 트리아졸론이 개시되어 있고, WO 2006/117657에는 소염제로서의 트리아졸론 유도체가 기재되어 있다. 추가로 EP 503 548-A1 및 EP 587 134-A2에는, 시클릭 우레아 유도체 및 혈전증 치료를 위한 이의 용도가 청구된다. 이온 채널 조절제로서의 치환된 이미다졸- 및 트리아졸티온은 WO 2005/086836, WO 2005/06892 및 WO 2005/097112에 개시되어 있다. 트리아졸티온 유도체는 또한 WO 02/066447에 스핑고마이엘리나제 억제제로서 기재되어 있다.