페닐에프린의 지속 방출용 약제학적 조성물 document_id A220623073116

페닐에프린 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 사람에 대한 안전하고 효과적인 비강 충혈제거제(nasal decongestant)로서 당해 분야의 숙련가들에게 인식되어 있다. 시판 가능한 제형은 비강 젤리, 비강 점적제, 및 비강 분무제(즉, Alconefrin® 비강 점적제 또는 Neo-Synephrine® 비강 젤리) 뿐만 아니라 즉시 방출형 경구 정제 또는 젤라틴 캡슐(즉, Sudafed PETM 또는 DayQuil® LiquiCaps)을 포함한다. 생체 내 짧은 반감기로 인하여, 현재 제형화된 페닐에프린 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 비강 충혈을 완화시키기 위해 일반적으로 매 4시간마다 투여된다. 따라서, 덜 빈번하게, 예를 들어, 매 8시간 또는 12시간마다 투여될 수 있는 페닐에프린의 지속 방출형 제형이 요구된다. 지속 방출형 제형은 약물 투여의 빈도를 감소시킴으로써 환자의 순응도를 개선시키는 결과를 가져온다. 추가로, 지속 약물 방출형 시스템은 다수 투여량의 통상적인 제형이 주어진 경우 관측된 기복(fluctuation)과 비교하여, 활성 성분의 일정한 치료학적 혈장 수준을 생산한다. 지속 약물 방출형 시스템은 다수 용량 또는 펄스형 방출 시스템(pulsed release system)으로부터 중증도 및 부작용의 빈도를 감소시킬 수 있다. 미국 특허 제4,792,452호는 약 45중량% 이하의 pH-의존성 알긴산 염, 약 35중량% 이하의 pH-비의존성 수성콜로이드 겔화제(gelling agent), 결합제 및 부형제로 구성된 정제 제형을 기재하고 있다. 따라서, 약물의 방출은 위장관의 변화하는 pH 에 의해 영향을 받는다. 호주 특허 제AU-B-56761/86호는 특정 하이드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함하는 아스피린 및 테오필린에 대한 지속 방출형 제형의 예를 기재하고 있다. 또한, 호주 특허 제AU-B-56761/86호는 전형적인 수분 민감성 약물(moisture sensitive drug)인 27개 이상의 약물 또는 약물의 유형 중의 하나로서 페닐에프린을 기재하고 있다. 발명의 요약 본 발명의 목적은 위장관의 변화하는 pH에 의해 영향을 받지 않는 페닐에프린에 대해 특정 패턴으로 약물을 전달하는 지속 방출형 제형으로 1일 2회 기준 경구 투여할 수 있는 페닐에프린을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 추가의 목적은 로라타딘 또는 데스로라타딘 또는 기타 항히스타민제를 혼입하여 상용성으로, 페닐에프린을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 지속 방출형으로의 페닐에프린을, 단독 또는 하나 이상의 항히스타민제, 진통제, 해열제, 비-스테로이드성 소염제와 같은 다른 활성제 또는 2개 이상의 다른 활성제의 혼합물과 함께 제공함으로써, 고체 용량형이 감기, 인플루엔자(flu) 또는 알레르기(예를 들어, 알레르기 비염)와 관련된 증상 또는 징후의 완화를 위해 1일 1회 또는 2회를 기준으로 개인에게 투여될 수 있는 고체 용량형의 약제학적 조성물을 제공하는 것이다. 하나 이상의 상기 목적에 부합하기 위해서, 하나의 양태에서, 본 발명은 친수성 중합체 매트릭스 또는 격자 내에 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 연장-방출형(extended-release) 약제학적 조성물을 제공하며, 여기서, 친수성 중합체 매트릭스 또는 격자는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 및 카복시메틸 셀룰로오스 나트륨 염의 혼합물을 포함하고, 여기서, 조성물은 윤활제, 활주제, 접착방지제, 및 이들 2개 이상의 혼합물의 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 추가로 포함하며, 여기서, 조성물은 고체 용량형이고, 개인에게 투여된 조성물의 단일 투여량은 개인에서 약 8시간 내지 약 14시간 동안 페닐에프린의 치료학적 혈액/혈장 농도를 달성한다. 다른 양태에서, 본 발명은 친수성 중합체 매트릭스 또는 격자 내에 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 연장-방출형 약제학적 조성물을 제공하고, 여기서, 친수성 중합체 매트릭스 또는 격자는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 카복시메틸 셀룰로오스 나트륨 염의 혼합물을 포함하고, 여기서, 조성물은 윤활제, 활주제, 접착방지제, 및 이들 2개 이상의 혼합물의 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 추가로 포함하고, 고체 용량형이며, 여기서, 개인에게 투여된 조성물의 단일 투여량은 개인에서 약 8시간 내지 약 14시간 동안 페닐에프린의 치료학적 혈액/혈장 농도를 달성하고; 상기 조성물은 항히스타민제, 진통제, 해열제, 비-스테로이드성 소염제와 같은 하나 이상의 활성제 또는 이들 활성제의 2개 이상의 혼합물을 추가로 포함한다. 특정의 바람직한 양태에서, 항히스타민제는 즉시 방출형으로 조성물에서 이용가능한 로라타딘 또는 데스로라타딘이다. 본 발명의 이러한 모드의 특정 양태에서, 고체 용량형은 이중층 중의 한 층에서 지속 방출형으로 페닐에프린을 포함하고, 이중층 중의 다른 층에서 즉시 방출형으로 로라타딘 또는 데스로라타딘 중의 하나, 또는 진통제, 해열제 또는 NSAID를 포함하는 이중층 정제(bi-layer tablet)를 포함한다. 본 발명은 또한, 연장-방출형 약제학적 조성물을 제조하고 사용하기 위한 방법을 제공한다. 일반적으로, 제조 방법은 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 카복시메틸 셀룰로오스 나트륨 염의 혼합물을 포함하는 친수성 중합체 매트릭스 내에 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 혼입시키는 단계, 상기 친수성 중합체 매트릭스를 윤활제, 활주제, 접착방지제, 및 이들 2개 이상의 혼합물의 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 부형제와 합하는 단계, 및 수득되는 혼합물을 고체 용량형으로 가압-압축(compression-press)시키는 단계를 포함하는, 페닐에프린의 연장-방출형 제형을 제조함을 포함하며, 여기서, 연장-방출형 제형의 단일 투여량으로 약 8시간 내지 약 14시간 이상 동안 개인에서 페닐에프린의 치료학적 혈액/혈장 농도가 달성된다. 특정 양태에서, 당해 방법은 하나 이상의 추가의 활성제와 혼합물을 가압-압축 전에 합하는 단계를 추가로 포함한다. 하나의 양태에서, 약제학적 조성물은 덱스브롬페니라민 말레이트 및 페닐에프린 또는 약제학적으로 허용되는 염(예를 들어, 염산염)을 포함한다.