술폰아미드 화합물 또는 그의 염 document_id A220623073118

하부 요로 증상을 초래하는 질환 중 하나인 과활동 방광은, 실금의 유무에 관계없이 요의(尿意) 절박감을 호소하는 병태이며, 통상, 빈뇨 또는 야간 빈뇨를 동반한다(비특허 문헌 1). 현재 그 치료에는 주로 항콜린약이 사용되며, 일정한 치료 성적을 나타내고 있다. 그러나, 한편으로 목 마름, 변비, 침침한 눈과 같은 부작용의 발현도 알려져 있는 것 외에, 요폐의 위험성도 있기 때문에, 전립선 비대증 환자나 고령자에게는 사용하기 어려운 것이 보고되어 있다. 또한, 항콜린약 치료로 유효성을 나타내지 않는 환자의 존재도 알려져 있다. 이상의 점에서, 과활동 방광에 대한 신규 기서(機序; mechanism)의 약제에의 기대는 크다. 프로스타글란딘 E2(PGE2)는 아라키돈산을 전구 물질로 하는 생체 내 활성 물질이며, G 단백 공역형 수용체인 EP1, EP2, EP3 및 EP4의 4종류의 서브 타입을 통해 생체의 기능 조절에 관여하는 것이 알려져 있다. PGE2의 방광 내 주입이 인간에게서 강한 요의 절박감과 방광 용량 감소를 초래하는 것(비특허 문헌 2), PGE2의 방광 내 주입이 래트의 방광 용량을 감소시키는 것이 알려져 있어(비특허 문헌 3), PGE2가 하부 요로 기능에 영향을 미칠 가능성이 시사되어 있다. 최근, 척수 손상 모델 래트에 대한 EP1 수용체 길항제의 투여가 배뇨 기능 개선에 유용하다고 하는 보고가 이루어져 있는 것(비특허 문헌 4), 요도 협착 모델 마우스의 배뇨 기능 이상이 EP1 수용체 녹아웃에 의해 소실되는 것 및 PGE2의 방광 내 주입에 의해 배뇨 기능 이상이 항진하는 것이 나타나 있는 점에서(특허 문헌 1), EP1 수용체 길항제는 하부 요로 증상의 치료약으로서 유용하다고 생각된다. 덧붙여, EP1 수용체 길항제는 그 작용 기서로부터, 항콜린약에 특유의 부작용의 회피를 기대할 수 있는 것 외에, 항콜린약 치료로 유효성을 나타내지 않는 환자에 대해서도 효과를 기대할 수 있다. 또한, 본제는 지각 신경에 작용하여 보다 강한 자각 증상의 개선 효과를 기대할 수 있다. 또한 척수 손상 래트의 배뇨 효율을 저하시키지 않고 병태 개선 효과를 나타내는 것이 보고되어 있어(비특허 문헌 5), 전립선 비대증 환자나 고령자에게도 안전하게 투여할 수 있는 것을 기대할 수 있다. 또한, PGE2는 염증이나 조직 장애에 따라 국소적으로 생성되어, 염증 반응을 증강함과 아울러 발통(發痛)·발열에도 관여하는 것이 널리 알려져 있다. 최근 EP1 수용체 길항제가, 염증성 동통(疼痛)(비특허 문헌 6), 수술 후 동통(비특허 문헌 7), 신경 인성 동통(비특허 문헌 8)과 같은 각종 동통 모델 동물에 있어서 유효성을 나타내는 것이 알려졌고, 또한 염산 유발 내장통에 대한 EP1 수용체 길항제 투여의 임상 효과에 대해서도 보고되어 있다(비특허 문헌 9). 이상으로부터, EP1 수용체 길항제는, 각종 동통의 치료약으로서도 유용하다고 생각된다. 또한, EP1 수용체 길항제는 대장 점막 이상 선와(腺窩) 및 장내 폴립(polyp) 형성의 억제 작용을 갖는 것이 알려져 있어(특허 문헌 2), EP1 수용체 길항제는, 대장암, 방광암, 전립선암 등의 치료약으로서도 유용하다고 생각된다. EP1 수용체 길항 활성을 갖는 술폰아미드 화합물로서는, 예컨대, 특허 문헌 3 및 4에 나타나는 화합물이 보고되어 있다. 특허 문헌 3에는 하기 화학식 A로 표시되는 화합물이 개시되어 있다. 화학식 A (상기 화학식에서, A 및 B는, 각각 독립적으로, C5∼15의 탄소환 또는 5∼7원의 복소환을, Z3은 단결합 또는 C1∼4 알킬렌을, Z4는 SO2 또는 CO를, R2는 아미드 결합, -O-C1∼4 알킬렌 등을, R4는 (1) 수소, (2) C1∼8 알킬, C2∼8 알케닐, C2∼8 알키닐, (3) 1개 또는 2개의 COOZ8, CONZ9Z10, OZ8, C1∼4 알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환된 C1∼6 알킬, (4) C3∼7 시클로알킬, (5) 페닐 또는 C3∼7 시클로알킬로 치환된 C1∼4 알킬, C2∼4 알케닐, C2∼4 알키닐을 나타내고, 또한 Z8, Z9, Z10은 각각 독립적으로 수소 또는 C1∼4 알킬을 나타낸다. 다른 기호는 해당 공보 참조.) 그러나, 본 발명의 유효 성분인 화학식 I로 표시되는 화합물의 구체적 개시는 없다. 또한, 특허 문헌 4에는 하기 화학식 B로 표시되는 화합물이 개시되어 있다. 화학식 B (상기 화학식에서, R5는 이소프로필, 이소부틸, 2-메틸-2-프로페닐, 시클로프로필메틸, 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로페닐 또는 2-히드록시-2-메틸프로필을 나타낸다. 다른 기호는 해당 공보 참조.) 그러나, R5에 아미드 구조를 갖지 않는 점에서, 본 발명의 유효 성분인 화학식 I로 표시되는 화합물과는 기본 구조가 다르다. 또한, 술폰아미드 화합물로서는, 예컨대, 특허 문헌 5∼8에 나타나는 화합물이 보고되어 있다. 특허 문헌 5에는, 광범위한 화합물을 포함하는 하기 화학식 C로 표시되는 화합물이 아밀로이드 β 단백질의 생성 저해 작용을 가지며, 알츠하이머병 등의 치료 또는 예방에 유용한 것이 개시되어 있다. 화학식 C (식 중의 기호는 해당 공보 참조.) 그러나, 상기 화합물의 EP1 수용체 길항 작용에 관한 기재는 없고, 본 발명 화합물 (II)의 구체적 개시도 없다. 또한, 특허 문헌 6에는, 광범위한 화합물을 포함하는 하기 화학식 D로 표시되는 화합물이 파네소이드(farnesoid) X 수용체(FXR) 길항 작용을 가지며, 콜레스테롤의 이상에 기초하는 질환, 비만, 당뇨병 등의 치료에 유용한 것이 개시되어 있다. 화학식 D (식 중의 기호는 해당 공보 참조.) 그러나, 상기 화합물의 EP1 수용체 길항 작용에 관한 기재는 없고, 본 발명 화합물 (II)의 구체적 개시도 없다. 또한, 특허 문헌 7에는 하기 화학식 E로 표시되는 화합물이 오렉신(orexin) 수용체 길항 작용을 가지며, 수면 장애, 스트레스 관련 장애 등의 치료에 유용한 것이 개시되어 있다. 화학식 E (식 중의 기호는 해당 공보 참조.) 그러나, 상기 화합물의 EP1 수용체 길항 작용에 관한 기재는 없고, 본 발명 화합물 (II)의 구체적 개시도 없다. 또한, 특허 문헌 8에는 하기 화학식 F로 표시되는 화합물이 디아실글리세롤아실 트랜스퍼라제(DGAT) 저해 작용을 가지며, 비만, 고지혈증, 당뇨병 등의 치료 또는 예방에 유용한 것이 개시되어 있다. 화학식 F (식 중의 기호는 해당 공보 참조.) 그러나, 상기 화합물의 EP1 수용체 길항 작용에 관한 기재는 없고, 본 발명 화합물 (II)의 구체적 개시도 없다. 또한, 4-([N-[(4-플루오로페닐)술포닐]-N-(2-메톡시페닐)글리실]아미노메틸)벤조산메틸(Registry Number: 851172-09-3; 예컨대, 카탈로그명: Aurora Screening Library, 오더 번호: kend-0100022), 아밀로이드 β 단백질의 생성 저해 작용을 갖는 N2-[(4-클로로페닐)술포닐]-N2-(2,5-디플루오로페닐)-N-[4-(1,2,3-티아디아졸-4-일)벤질]-D-알라닌아미드(특허 문헌 5 실시예 635)가 알려져 있다. 그러나, 이들 화합물의 EP1 수용체 길항 작용에 대해서는 전혀 보고되어 있지 않다. 비특허 문헌 1: 「Neurourology and Urodynamics」, (영국), 2002년, 제21권, p.167-78 비특허 문헌 2: 「Urological Research」, (미국), 1990년, 제18권, 제5호, p.349-52 비특허 문헌 3: 「The Journal of Urology」, (미국), 1995년 6월, 제153권, 제6호, p.2034-8 비특허 문헌 4: 「일본 비뇨기과 학회 잡지」, 2001년 2월, 제92권, 제2호, p.304 비특허 문헌 5: 「제89회 일본 비뇨기과 학회 총회 예고집」, 고베, 2001년, MP-305 비특허 문헌 6: 「Anesthesiology」, (미국), 2002년 11월, 제97권, 제5호, p.1254-62 비특허 문헌 7: 「Anesthesia and Analgesia」, (미국), 2002년 12월, 제95권, 제6호, p.1708-12 비특허 문헌 8: 「Anesthesia and Analgesia」, (미국), 2001년 10월, 제93권, 제4호, p.1012-7 비특허 문헌 9: 「Gastroenterology」, 2003년 1월, 제124권, 제1호, p.18-25 특허 문헌 1: 미국 특허 출원 공개 제2005/0020646호 명세서 특허 문헌 2: 국제 공개 제00/069465호 팜플렛 특허 문헌 3: 국제 공개 제98/027053호 팜플렛 특허 문헌 4: 국제 공개 제02/072564호 팜플렛 특허 문헌 5: 국제 공개 제00/050391호 팜플렛 특허 문헌 6: 국제 공개 제02/020463호 팜플렛 특허 문헌 7: 국제 공개 제04/033418호 팜플렛 특허 문헌 8: 일본 특허 공개 제2005-206492호 공보