피롤로피리미딘 화합물 및 그의 용도 document_id A220623073123

질환과 연관된 효소 및 기타 생체분자의 구조에 대한 보다 양호한 이해가 최근 몇 년 동안 신규한 치료제 연구에 크게 도움이 되어 왔다. 광범위한 연구의 주제가 되어 온 효소의 한 중요한 부류는 단백질 키나제이다. 단백질 키나제는 세포 내부에서 다양한 신호 도입 과정을 제어하는, 구조적으로 관련된 효소의 큰 부류를 구성한다 (문헌 [Hardie, G. and Hanks, S. The Protein Kinase Facts Book, I and II, Academic Press, San Diego, Calif.: 1995]). 단백질 키나제는 그의 구조 및 촉매 기능의 보존으로 인해 공통의 조상 유전자로부터 발생한 것으로 여겨진다. 거의 대부분의 키나제는 유사한 250-300개의 아미노산 촉매 도메인을 함유한다. 키나제는 이들이 인산화하는 기질 (예를 들어, 단백질-티로신, 단백질-세린/트레오닌, 지질 등)에 의해 여러 부류로 분류될 수 있다. 일반적으로 이들 각각의 키나제 부류에 해당하는 서열 모티프가 확인되었다 (예를 들어, 문헌 [Hanks, S. K., Hunter, T., FASEB J. 1995, 9, 576-596; Knighton et al., Science 1991, 253, 407-414; Hiles et al., Cell 1992, 70, 419-429; Kunz et al., Cell 1993, 73, 585-596; Garcia-Bustos et al., EMBO J. 1994, 13, 2352-2361] 참조). 일반적으로, 단백질 키나제는 포스포릴을 뉴클레오시드 트리포스페이트로부터 신호전달 경로에 관여하는 단백질 수용체로 이동시켜 세포내 신호전달을 매개한다. 이들 인산화 사건은 표적 단백질의 생물학적 기능을 조정 또는 조절할 수 있는 분자 온/오프 스위치로 작용한다. 이들 인산화 사건은 궁극적으로 다양한 세포외 및 기타 자극에 반응하여 유발된다. 이러한 자극의 예로는 환경적 및 화학적 스트레스 신호 (예를 들어, 삼투성 충격, 열 충격, 자외선 조사, 박테리아 내독소 및 H2O2), 사이토킨 (예를 들어, 인터류킨-1 (IL-1) 및 종양 괴사 인자-α (TNF-α)), 및 성장 인자 (예를 들어, 과립구 대식세포-콜로니-자극 인자 (GM-CSF) 및 섬유모세포 성장 인자 (FGF))를 들 수 있다. 세포외 자극은 세포 성장, 이동, 분화, 호르몬 분비, 전사 인자의 활성화, 근수축, 글루코스 대사, 단백질 합성의 제어 및 세포 주기의 조절과 관련된 하나 이상의 세포 반응에 영향을 줄 수 있다. 많은 질환이 상기에 기재된 바와 같은 단백질 키나제-매개 사건에 의해 유발되는 비정상적 세포 반응과 관련된다. 이들 질환으로는 자가면역질환, 염증성 질환, 골 질환, 대사성 질환, 신경학 및 신경변성 질환, 암, 심혈관 질환, 알레르기 및 천식, 알츠하이머병, 및 호르몬-관련 질환을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않는다. 따라서, 의약화학에서는 치료제로서 효과적인 단백질 키나제 억제제를 찾기 위해 상당히 노력해 왔다. 야누스 키나제(Janus Kinase, JAK)는 JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2로 이루어진 티로신 키나제의 한 부류이다. JAK는 사이토킨 신호전달에서 결정적인 역할을 한다. JAK 부류의 키나제의 하류 기질은 신호 도입자 및 전사 활성인자 (STAT) 단백질을 포함한다. JAK/STAT 신호전달은 많은 비정상적 면역 반응, 예컨대 알레르기, 천식, 자가면역질환, 예컨대 이식거부, 류마티스성 관절염, 근위축성 측삭 경화증 및 다발성 경화증, 뿐만 아니라 고형암 및 혈액암, 예컨대 백혈병 및 림프종의 매개에 관련된다. JAK/STAT 경로에서 제약학적 중재가 검토되어 왔다 (문헌 [Frank Mol. Med. 5: 432-456 (1999) 0026# Seidel, et al, Oncogene 19: 2645-2656 (2000)]). JAK1, JAK2 및 TYK2는 어디서나 발현되는 반면, JAK3은 조혈 세포에서 우세하게 발현된다. JAK3은 일반적인 사이토킨 수용체 감마 쇄 (γc)에만 결합하고, IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 및 IL-15에 의해 활성화된다. IL-4 및 IL-9에 의해 유도되는 마우스 비만 세포의 증식 및 생존은 사실상 JAK3- 및 65c-신호전달에 의존적인 것으로 나타났다 (문헌 [Suzuki et al, Blood 96: 2172-2180 (2000)]). 감작 비만 세포의 고-친화성 이뮤노글로불린 (Ig) E 수용체의 가교는 많은 혈관활성 사이토킨을 포함한 전-염증성 매개자를 방출시켜 급성 알레르기성 또는 즉시형 (I형) 과민 반응을 유발한다 (문헌 [Gordon et al, Nature 346: 274-276 (1990) 0026# Galli, N. Engl. J. Med., 328: 257-265 (1993)]). 시험관내 및 생체내 IgE 수용체-매개된 비만 세포 반응에서 JAK3에 대한 결정적인 역할이 정립되어 있다 (문헌 [Malaviya, et al, Biochem. Biophys. Res. Commun. 257: 807-813 (1999)]). 또한, JAK3의 억제를 통한, 비만 세포-활성화에 의해 매개되는 I형 과민 반응 (과민증 포함)의 예방이 또한 보고되었다 (문헌 [Malaviya et al, J. Biol. Chem. 274:27028-27038 (1999)]). 티로신 키나제 중 JAK 부류는 또한 면역억제 및 동종이식 용인 (문헌 [Kirken, Transpl. Proc. 33: 3268-3270 (2001)]), 류마티스성 관절염 (문헌 [Muller-Ladner, et al., J. Immunol. 164: 3894-3901 (2000)]), 가족성 근위축성 측삭 경화증 (문헌 [Trieu, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 267: 22-25 (2000)]) 및 백혈병 (문헌 [Sudbeck, et al., Clin. Cancer Res. 5: 1569-1582 (1999)])에서 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. 포유동물 세포 주기의 개시, 진행 및 완료는 다양한 사이클린-의존성 키나제 (CDK) 복합체에 의해 조절되고, 이는 세포 성장에 있어서 중요하다. 이들 복합체는 적어도 촉매 (CDK 그 자체) 및 조절 (사이클린) 서브유닛을 포함한다. 세포 주기 조절을 위해 보다 중요한 복합체의 일부로는 사이클린 A (CDK1 (cdc2로도 공지됨) 및 CDK2), 사이클린 B1-B3 (CDK1) 및 사이클린 D1-D3 (CDK2, CDK4, CDK5, CDK6), 사이클린 E (CDK2)를 들 수 있다. 이들 각각의 복합체는 세포 주기의 특정 단계에 관여한다. 그러나, CDK 부류의 모든 구성원이 세포 주기 제어에만 관여하는 것은 아니다. 그 예로 CDK7, 8 및 9는 전사 조절에 관여하고, CDK5는 뉴론 및 분비 세포 기능에서 역할을 한다. CDK의 활성은 다른 단백질과의 일시적인 조합 및 이들의 세포내 위치 변경에 의해 번역후 조절된다. 종양 발생은 CDK 및 그의 조절자의 유전적 변형 및 탈조절과 밀접한 관련이 있고, 이는 CDK의 억제제가 유용한 항암 치료제일 수 있음을 제시한다. 사실상, 초기 결과는, 형질전환된 세포와 및 정상 세포는, 예를 들어 사이클린 A/CDK2에 대한 이들의 요구가 다르며, 이는 통상의 세포독성 및 세포증식억제 약물에서 관찰되는 일반적인 숙주 독성이 없는 신규한 항종양제를 개발하는 것이 가능할 수 있음을 제시한다. 세포 주기-관련 CDK의 억제는, 예를 들어 종양학 분야에서 밀접한 관련이 있는 반면, RNA 중합효소-조절 CDK의 억제에 대한 경우가 아닐 수 있다. 한편, CDK9/사이클린 T 기능의 억제는 최근 HIV의 복제 방지와 관련이 있었고, 따라서 신규한 CDK 생태의 발견은 CDK 억제제에 대한 신규한 치료학적 지표를 계속 개시한다 (문헌 [Sausville, E. A. Trends Molec. Med. 2002, 8, S32-S37]). CDK의 기능은, 예를 들어 망막모세포종 단백질, 라민, 히스톤 H1 및 유사분열방추 성분을 비롯한 특정 단백질을 인산화하여 활성화 또는 비활성화시키는 것이다. CDK에 의해 매개된 촉매 단계는 ATP로부터 거대분자 효소 기질로의 인산기-전달 반응을 포함한다. 여러 군의 화합물이 CDK-특이적 ATP 길항작용에 의한 항증식성 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다 (예를 들어, 문헌 [Fischer, P. M. Curr. Opin. Drug Discovery Dev. 2001, 4, 623-634]에서 검토됨). 따라서, 인간 질환을 치료하기 위한 신규한 치료제를 찾는 것이 계속 필요하다. 이에 따라, 단백질 키나제, 예컨대 Jak1, Jak2 및 Jak3, 뿐만 아니라 CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 및 CDK9의 억제제를 개발하는 것이 매우 필요하다. 003c#발명의 개요003e# 단백질 키나제-관련 장애에 대한 신규한 치료제 및 요법이 여전히 필요하다. 또한, 암, 이식거부 및 자가면역질환의 하나 이상의 증상의 치료 또는 예방 또는 완화에 유용한 화합물이 필요하다. 게다가, 본원에 제공된 화합물을 이용하여 단백질 키나제, 예컨대 Jak1, Jak2 및 Jak3, 뿐만 아니라 CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 및 CDK9의 활성을 조절하는 방법이 필요하다. 한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다. 본 발명의 한 측면에서, 단백질 키나제는 단백질 티로신 키나제이다. 일 실시양태에서, 단백질 키나제는 abl, ATK, ber-abl, Blk, Brk, Btk, c-fms, e-kit, c-met, c-src, CDK, cRafl, CSFIR, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ERK, Fak, fes, FGFRI, 25 FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, FLK-4, flt-1, Fps, Frk, Fyn, GSK, Gst-Flkl, Hck, Her-2, Her-4, IGF-lR, INS-R, Jak, JNK, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PANHER, PDGFR, PLK, PKC, PYK2, Raf, Rho, ros, SRC, t'eII t'e2, TRK, TYK2, UL97, VEGFR, Yes 및 Zap70으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또다른 실시양태에서, 단백질 키나제는 CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 및 CDK9로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또다른 실시양태에서, 단백질 키나제는 Jak1, Jak2 및 Jak3으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또다른 실시양태에서, 단백질 키나제는 Jak3 및 CDK4로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또다른 측면에서, 단백질 키나제는 세포 배양물 내에 존재한다. 또다른 측면에서, 단백질 키나제는 포유동물 내에 존재한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 제약상 허용가능한 양의 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하여 단백질 키나제-관련 장애를 치료하는 것을 포함한, 단백질 키나제-관련 장애의 치료 방법을 제공한다. 일 실시양태에서, 단백질 키나제는 CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, Jak1, Jak2 및 Jak3으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단백질 키나제는 Jak3 및 CDK4로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또다른 실시양태에서, 단백질 키나제-관련 장애는 혈관 증식성 장애, 섬유성 장애, 혈관간세포 증식성 장애, 대사성 장애, 알레르기, 천식, 혈전증, 신경계 질환 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또다른 실시양태에서, 단백질 키나제-관련 장애는 암이다. 또다른 실시양태에서, 암은 유방암, 위암(stomach cancer), 난소암(ovary cancer), 결장암, 폐암, 뇌암, 후두암, 림프계암, 비뇨생식관암 (방광암 및 전립선암 포함), 난소암(ovarian cancer), 위암(gastric cancer), 골암 및 췌장암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또다른 실시양태에서, 단백질 키나제-관련 장애는 장기이식거부, 이종장기이식, 루푸스, 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 건선, I형 당뇨병 및 당뇨 합병증, 암, 천식, 아토피성 피부염, 자가면역 갑상선 장애, 궤양성 대장염, 크론병, 알츠하이머병 및 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또다른 실시양태에서, 질환은 면역 반응, 자가면역질환, 신경변성 질환, 또는 고형암 또는 혈액암으로부터 선택된다. 또다른 실시양태에서, 질환은 알레르기성 또는 I형 과민 반응, 천식, 이식편대숙주병, 류마티스성 관절염, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 가족성 근위축성 측삭 경화증, 백혈병 또는 림프종으로부터 선택된다. 또다른 측면에서, 본 발명은 제약상 허용가능한 양의 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하여 자가면역질환을 치료하는 것을 포함하는, 자가면역질환의 치료 방법을 제공한다. 일 실시양태에서, 자가면역질환은 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 신생아저혈소판증, 특발성 혈소판감소성 자색반증, 자가면역혈구감소증, 용혈성 빈혈, 항인지질증후군, 피부염, 알레르기성 뇌척수염, 심근염, 재발성 다발신경병증, 류마티스성 심장 질환, 사구체신염, 다발성 경화증, 신경염, 포도막염 안염, 다발내분비장애, 자색반증, 라이터병, 근육강직증후군, 자가면역 폐 염증, 자폐증, 길랑-바레 증후군, 인슐린 의존성 당뇨병, 자가면역 염증성 안질환, 자가면역 갑상선염, 갑상선기능저하증, 전신홍반루푸스, 구드패스츄어 증후군, 천포창, 수용체 자가면역, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 혈소판감소성 자색반증, 류마티스성 관절염, 혼합성 결합조직병, 다발성근염/피부근염, 악성 빈혈, 특발성 애디슨병, 불임증, 사구체신염, 수포성 유천포창, 쇼그렌 증후군, 당뇨병, 아드레날린성 약물 내성, 만성 활성 간염, 원발성 담즙성 간경변증, 백반, 혈관염, 심근경색후(post-MI), 심장절개 증후군, 두드러기, 아토피성 피부염, 천식, 염증성 근육병증, 만성 활성 간염, 원발성 담즙성 간경변증 및 T-세포 매개 과민성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또다른 측면에서, 본 발명은 제약상 허용가능한 양의 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하여 이식거부를 치료하는 것을 포함하는, 이식거부의 치료 방법을 제공한다. 일 실시양태에서, 이식거부는 이식편대숙주병, 이종장기이식 관련 거부, 장기이식 관련 거부, 급성 이식 관련 거부, 이종이식편 또는 동종이식편 거부, 및 장기이식 중에 초래되는 허혈성 또는 재관류 손상으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또다른 측면에서, 본 발명은 제약상 허용가능한 양의 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하여 암 질환 또는 장애를 치료하는 것을 포함하는, 암의 치료 방법을 제공한다. 일 실시양태에서, 암은 방광암, 두경부암, 유방암, 위암, 난소암, 결장암, 폐암, 뇌암, 후두암, 림프계암, 비뇨생식관암, 위장암, 난소암, 전립선암, 위암, 골암, 소세포 폐암, 신경교종암, 결장직장암 및 췌장암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또다른 측면에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 이외에 소염제, 항증식제, 화학요법제, 면역억제제, 항암제, 세포독성제 또는 키나제 억제제와 동시에 또는 순차적으로 투여된다. 일 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 하나 이상의 PTK 억제제, 시클로스포린 A, CTLA4-Ig, 항-ICAM-3, 항-IL-2 수용체, 항-CD45RB, 항-CD2, 항-CD3, 항-CD4, 항-CD80, 항-CD86 및 모노클로날 항체 OKT3으로부터 선택되는 항체, CD40 및 gp39 사이의 상호작용 차단제, CD40 및 gp39로 구성된 융합 단백질, NF-카파 B 기능 억제제, 비-스테로이드성 소염 약물, 스테로이드, 금 화합물, 항증식제, FK506, 마이코페놀레이트 모페틸, 세포독성 약물, TNF-α 억제제, 항-TNF 항체 또는 가용성 TNF 수용체, 라파마이신, 레플루니미드, 시클로옥시게나제-2 억제제, 파클리탁셀, 시스플라틴, 카르보플라틴, 독소루비신, 카르미노마이신, 다우노루비신, 아미노프테린, 메토트렉세이트, 메토프테린, 미토마이신 C, 엑테이나스시딘 743, 포르피로마이신, 5-플루오로우라실, 6-머캅토퓨린, 겜시타빈, 시토신 아라비노시드, 포도필로톡신, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 테니포시드, 멜팔란, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 류로시딘, 에포틸론, 빈데신, 류로신 또는 이들의 유도체와 동시에 또는 순차적으로 투여된다. 또다른 측면에서, 본 발명은 단백질 키나제-관련 장애를 치료하기 위한 유효량의 단백질 키나제-조절 화합물의 이용 설명서와 함께 패킹된, 화학식 I의 단백질 키나제-조절 화합물을 포함하는 패킹된 단백질 키나제-관련 장애 치료제를 제공한다.