뇌졸중 후의 반사성 교감 신경성 디스트로피 발증 예방제 document_id A220623073129

반사성 교감 신경성 디스트로피(Reflex Sympathetic Dystrophy: 이하, RSD라고 약칭하는 경우가 있다)는 동통, 통각 과민, 운동 장해, 자율 신경 장해 등의 임상 증상을 특징으로 하는, 주로 사지의 외상·외과적 침습을 계기로 발증하는 질환이지만, 종종 뇌졸중이나 심근 경색 등, 체간부에서의 혈관 장해를 계기로 하여서도 발증한다. 뇌졸중이나 심근 경색 후의 RSD는 견수 증후군(Shoulder-Hand Syndrome)으로서 발증하는 경우가 많다(비특허문헌 1). 견수 증후군은 RSD의 1종이며, 어깨 관절부터 손에 걸친 영역에 RSD 증상이 발생한다. 즉 많은 경우, 어깨의 통증이 시작됨과 동시에, 또는 조금 지연되어 손가락에서의 굴곡 시의 통증과 경직, 손등의 종창, 손바닥의 다한 등이 발생한다(비특허문헌 1). 팔에서의 유통성의 운동 제한은, 뇌졸중이나 심근 경색에 따르는 마비를 극복하기 위한 리허빌리테이션에 있어서 중대한 장해 인자가 될 뿐만 아니라, 환자의 QOL(Quality of Life) 및 ADL(Activities of Daily Living)에도 심각한 영향을 끼친다(비특허문헌 2). 역학 조사에 따르면 심근 경색 환자의 10％～20％(비특허문헌 1, 비특허문헌 3), 뇌졸중 환자의 23％～70％(비특허문헌 4)에 이러한 견수 증후군이 발증한다. 본 질환은 치료 저항성이며, 중독 후유 장해를 남기는 경우도 적지 않다. 또한 한번 관해하여도 재연하기 쉽다(비특허문헌 1). RSD, 견수 증후군에 대한 여러 가지 치료 방법이 지금까지 보고되어 왔지만, 아직 계통이었던 치료 방법은 확립되어 있지 않다(비특허문헌 2, 비특허문헌 5). 임상 현장에서는, 예컨대 저용량 스테로이드가 이용되고 있지만, 스테로이드의 장기 복용에 따르는 여러 가지 부작용(역감염성, 골밀도 저하, 당대사 이상, 위궤양 등)을 회피할 목적에서 그 사용은 단기간으로 제한되며, 질병의 장기 관리는 어렵다고 되어 있다. 교감 신경에 국소 마취를 반복하여 행하는 신경 블록도 즐겨 시행되는 치료법이지만, 주사 부위의 조직이 유착하여, 장래 그 부위에 수술이 필요하게 된 경우에 수술이 곤란하게 되는 점이나, 뇌순환 개선제나 혈전 용해제 등 항응고 작용이 있는 약품 치료 중에는, 블록에 의한 혈종 형성의 위험성이 존재하는 점 등 문제점도 많다. 이와 같이 RSD는 일단 발증하면 치료 난이도가 매우 높기 때문에, RSD의 발증 그 자체를 예방하는 것이 현상에서는 매우 중요하다. 외상·외과적 침습을 계기로 발증하는 RSD에 대해서는 비타민 C의 초발 예방 효과(비특허문헌 6), 천연형 칼시토닌의 재발 예방 효과(비특허문헌 7, 비특허문헌 8)가 각각 임상적으로 실증되어 있다. 그러나, 뇌졸중을 계기로 하여 발증하는 RSD에 대해서는, 장기 연속 투여가 어려운 스테로이드를 제외하고, 안전, 또한 충분한 예방 효과가 실증된 의약은 아직 보고되어 있지 않다. 유일하게, 뇌졸중 후 RSD의 발증이, 어깨나 사지 마비의 부하 제한에 의해 8％～18.5％로 억제되었다는 보고(비특허문헌 9, 비특허문헌 10)가 있지만, 이 효과는 본 질환의 중독성에 대조하면 아직 충분한 것은 아니다. 천연형 칼시토닌은 포유류에 있어서는 갑상선 세포로부터 분비되는 32개의 아미노산으로 이루어지는 폴리펩티드이다. 천연형 칼시토닌 또는 칼시토닌 유도체는, 파골 세포에 작용하여 골흡수를 억제하며, 혈중 칼슘 농도를 저하시키기 때문에, 고칼슘 혈증이나 골조송증에 대한 치료약 및/또는 예방약으로서 임상적으로 사용되어 왔다. 또한, 천연형 칼시토닌 또는 칼시토닌 유도체는 골조송증에 따르는 요배부통, 암성 동통, 염증성 동통 등, 어떤 종류의 동통에 대하여 진통 작용을 갖는 것이 널리 알려져 있으며, 또한 이미 발증하고 있는 RSD에 대해서도 치료 효과가 보고되어 있다(비특허문헌 11, 비특허문헌 12). 한편, 천연형 칼시토닌의 RSD 발증 예방 효과에 대해서는, 상기한 바와 같이, 외상·외과적 침습을 계기로 발증하는 RSD의 기왕력이 있는 환자에 있어서 재발 예방 효과가 보고되어 있다(비특허문헌 7, 비특허문헌 8). 한편에서, 외상·외과적 침습 후로서 RSD 기존 병력이 없는 대상자의 RSD 발증에 대하여 초발 예방 효과가 없는 것도 보고되어 있다(비특허문헌 13). 이러한 상황 속, 뇌졸중 후에 발증하는 RSD를 안전, 또한, 충분한 효과를 갖고 예방하는 새로운 약제 또는 치료법의 개발이 갈망되고 있었다. [비특허문헌 1] 이시바시 토오루 "반사성 교감 신경성 디스트로피". 정형외과 통증에의 어프로치 5, 어깨의 통증(테라야마 가즈오, 가타오카 하루 감수). 183-197. 1998년. 난코도 [비특허문헌 2] 야마가 마키오 등 "견수 증후군". 통증과 임상. 4(2). 115-122. 2004 [비특허문헌 3] Casale R. et al.: Increased sympathetic tone in the left arm of patients affected by symptomatic myocardial ischemia., Funct. Neurol., 4, 161-163, 1989. [비특허문헌 4] Daviet J C. et al.: Clinical factors in the prognosis of complex regional pain syndrome type I after stroke: a prospective study., Am. J. Phys. Med. Rehabil., 81, 34-39, 2002. [비특허문헌 5] 야마가 마키오 등 "반사성 교감 신경성 디스트로피의 치료". 신경 내과. 54. 306-314. 2001 [비특허문헌 6] Zollinger P E. et al.: Effect of vitamin C on frequency of reflax sympathetic dystrophy in wrist fractures: a randomized trial., Lancet, 354, 2025-2028, 1999. [비특허문헌 7] Kissling R O. et al.: Prevention of recurrence of Sudeck''s disease with calcitonin., Rev. Chir. Orthop. Reparatrice Appar. Mot., 77, 562-567, 1991. [비특허문헌 8] Marx C. et al.: Preventing recurrence of reflax sympathetic dystrophy in patients requiring an operative intervention at the site of dystrophy after surgery., Clin. Rheumatol., 20, 114-118, 2001. [비특허문헌 9] Kondo I. et al.: Protocol to prevent shoulder-hand syndrome after stroke., Arch. Phys. Med. Rehabil., 82, 1619-1623, 2001. [비특허문헌 10] Braus D F. et al.: The shoulder-hand syndrome after stroke: a prospective clinical trial., Ann. Neurol., 36, 728-733, 1994. [비특허문헌 11] Wade S. et al.: A critical review of controlled clinical trials for peripheral neuropathic pain and complex regional pain syndromes., PAIN, USA, 73, 123-139, 1997. [비특허문헌 12] Antonio Quatraro: Calcitonin in painful diabetic neuropathy., Lancet, 339, 746-747, 1992. [비특허문헌 13] Riou C. et al.: Can algodystrophy be prevented by thyrocalcitonin?, Rev. Chir. Orthop. Reparatrice Appar. Mot., 77, 208-210, 1991.