포도상구균에 대한 사멸활성을 갖는 인간결합분자 및 그것의 용도 document_id A220623073136

포도상구균은 그램-양성 세균 속(genus)이고 구균과(micrococcaceae family)이다. 포도구균은 피부상에서 그리고 인간과 다른 온형동물의 점막에서 주로 발견되고 그리고 작은, 포도와 같은 덩어리로 응집하는 구상 세균이다. 포도상구균은 두개의 군, 즉, 코아귤라제-양성 포도상구균과 코아귤라제-음성 포도상 구균으로 나뉠 수 있다. 전체적으로 약 30종의 포도상구균이 있다. 포도상구균은 독소 생성 또는 침입을 통해 인간의 다양한 질병을 야기할 수 있다. 황색 포도상구균(S. aureus)는 이전 세기의 시작 이래로 가장 중요하고 치명적인 인간 세균 병원균 중 하나이다. 항생물질의 시대까지, 혈액에 황색 포도상구균이 성장하는 환자의 80% 이상은 사망하였다. 코아귤라제-양성 황색 포도상구균에 의한 감염은 일반적으로 잠재적으로 치명적으로 알려져 있지만, 코아귤라제-음성 포도상구균은 인간 질병을 야기할 수 없는 약독성 피부 공생으로서 분산되어졌다. 그러나, 과거 30년에 걸쳐 코아귤라제-음성 포도상구균 감염은 의학적 진행의 주요 합병증 중 하나로 떠올랐다. 이들은 현재 내재하는 외래 장비의 감염으로부터 주로 단리된 병원균이고 미국의 병원에서 병원내 (병원에서-감염되는) 균혈증의 선두원인이다. 포도상구균 감염은 일반적으로 항생제로 치료된다. 그러나, 현저한 병원내 병원균으로서 포도상구균의 통제력은 또한 (복합)항생제에 대한 내성을 갖는 이들 단리물의 일부의 큰 증가와 관련된다. 2004년 미국에서 2백만의 병원 감염 중 70%는 적어도 하나의 항생물질에 내성이고, 그것에 의해 대부분의 의학 및 이어서 경제적인 문제를 야기한다. 포도상구균 균주의 90%는 페니실린 내성이고, 오직 대부분의 감염을 치료하는데 메티시닌과 반코마이신만을 남겨두었다. 그러나 메니시닌-내성 황색 포도상구균(MRSA)에 대한 보고서의 증가와 함께 화학자들은 새로운 작용 유형을 갖는 새로운 항생물질의 생성의 위압적인 수고를 겪고 있다. 새로운 항생물질의 개발에 대한 긴급한 필요에도 불구하고, 대부분의 제약회사들은 항생제 시장에 관심을 잃었다. 2002년에, 단계 II 또는 단계 III 임상 개발에서 500개를 넘는 약물 중 오직 5개만이 신규 항생제였다. 지난 6년간, 겨우 10개의 항생제가 등록되었고 이들 중 오직 2개만이 기존의 약물과 교차 반응성을 나타내지 않았다(그리고 따라서 약물 내성에 대한 동일한 패턴을 나타내지 않았다). 이러한 경향은 여러 인자에 기인한다: 새로운 약물 개발 비용과 고혈압, 류머티스에 대한 약물 및 발기부전제와 같은 생활양식 약물과 비교하여 감염성 질병 치료를 가져오는 연구에 대한 상대적으로 투자에 대한 작은 회수. 또 다른 기여 인자는 새로운 표적을 발견하는 어려움의 증가로, 추가로 개발 비용을 상승시킨다. 그러므로, (다중-약물-내성)세균성 감염에 대한 새로운 치료 또는 예방 측정에 대한 연구는 임박한 건강관리 위험을 해결하는데 급히 요구된다. 백신으로의 활성 면역과 면역 글로불린으로의 수동 면역은 전통적인 작은 분자 치료법에 대안을 약속한다. 광범위한 병, 장애 및 사멸을 일단 일으킨 세균성 질병 중 약간은 백신의 사용을 통해 막을 수 있다. 백신은 약화된(약독된) 또는 사멸된 세균, 세균 표면의 성분 또는 불활성화된 독소를 기재로 한다. 백신에 의한 면역 반응은 주로 면역원성 구조, 면역 시스템에 의해 활성적으로 진행되는 세균에서 단백질 또는 당 구조물의 제한된 수를 향한다. 이들 면역원성 구조물은 유기체에 매우 특이적이므로, 백신은 백신이 방어해야할 세균의 모은 변이체의 면역원성 성분을 포함해야 한다. 그 결과로서, 백신은 개발하는데 매우 복잡하고 오래걸리며 비싸다. 더욱 복잡하기는, 백신 고안은 '항원 대체'의 현상이다. 이것은 이들 백신에 의해 커버되는 균주와 혈청학적으로 및 그러므로 항원적으로 구별되는 새로운 균주가 유행할 때 발생한다. 병원 감염에 대한 위험에서 개체의 면역 상태는 백신 고안을 더욱 복잡하게 한다. 이들 환자는 원래 건강이 좋지 않고 (면역억제제의 효과로 인해) 염증성 병원균에 대해 연기되거나 불충분한 면역을 가져오는 면역시스템이 손상될 수 있다. 더우기 특정 선택적 과정의 경우를 제외하고, 감염으로부터 충분한 면역 보호를 위해 정시에 위험한 환자에게 동정하고 백신화하는 것은 불가능하다. 치료적 면역글로불린의 직접 투여는, 또한 수동 면역화로 불리며 환자로부터 면역 반응을 요구하지 않고, 따라서 즉각적 보호를 제공한다. 이에 더하여, 수동 면역은 면역원성이 아니고 유기체에 덜 특이적인 세균 구조를 지향할 수 있다. 병원성 유기체에 대한 수동 면역은 인간 또는 비-인간 공여자의 혈청으로부터 유래한 면역글로불린을 기재로 하여왔다. 그러나, 혈액-유래 산물은 이들 산물과 관련된 잠재적 건강 위험을 갖는다. 이에 더하여, 면역글로불린은 배치-대-배치 변화를 나타낼 수 있고 갑작스런 대량 노출의 경우 이용가능성이 제한될 수 있다. 최근 생산된 항체는 이러한 단점이 없고 그러므로, 혈청으로부터 유래된 면역글로불린을 대체할 기회를 제공한다. 포도상구균에 대해 지향된 뮤린 모노클로날 항체가 본 분야에 알려져 있다(WO 03/059259 및 WO 03/059260 참조). 그러나 뮤린 항체는 짧은 혈청 반감기, 인간에서 뮤린 항체(HAMA)에 대한 원하지 않는 극적인 면역반응의 유발과 특정 인간 작용기 기능을 유발할 수 없음과 관련하여, 인간에 뮤린 항체의 투여 등과 같은 인비보에서의 그들의 사용이 제한된다. WO 03/059259 및 WO 03/059260에서, 키메릭 항체를 제조함으로써 인간에서 완전 뮤린 항체의 사용과 관련된 문제를 극복하려는 시도가 있어왔다. 그러나 이들 키메릭 항체의 단점은 그들이 약간의 뮤린 서열을 보유하고 그러므로 특히 연장된 기간동안 투여했을 때 여전히 원하지 않는 면역반응을 유발하는 것이다. WO 2004/043405는 포도상구균의 폴리 N-아세틸클루코사민(PNAG) 및 그들의 디아세틸화된 형태(dPNAG) 표면 다당류로부터 제조된 포도상구균 감염에 대한 다당류 백신에 관한 것이다. WO 2004/043405는 또한 디프테리아 유독소(DTm)에 결합된, PNAG 및 dPNAG에 대한 래빗 항혈청을 기재한다. 비록 WO 03/059259, WO 03/059260 및 WO 2004/043405가 원하는 분자로서 인간 항체를 언급하지만, 여기서 실제 기재되고 사용된 항체는 부분적으로 뮤린 또는 완전히 래빗 기원이고 이들 문헌 중 어느 인간 항체 또는 그것의 서열을 실제로 기재한 것은 없다. 인간에서 이들 치료적 이점의 면에서, 포도상구균에 대한 인간 모노클로날 항체에 대한 요구는 여전이 존재한다. 본 발명은 이들 항체와 그들의 서열을 제공하고, 이들이 의약, 특히 포도상구균 감염의 진단, 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있음을 나타낸다.