벤즈이미다졸 유도체, 이의 제조방법, ＦＸＲ 작용물질로서이의 용도, 및 이를 함유하는 약학 제제 document_id A220623073154

파르네소이드-X-수용체(Farnesoid-X-receptor; FXR)는 전사 인자들의 핵 호르몬 수용체 초과(superfamily)의 한 종이다. FXR은 원래 파르네솔에 의해 활성화되는 수용체로 인식되었고, 나중에 연구를 통해 FXR의 주된 역할이 담즙산 수용체라는 것이 드러났다(문헌[Makishima, M., Okamoto, A. Y., Repa, J. J., Tu, H., Learned, R. M., Luk, A., Hull, M. V., Lustig, K. D., Mangelsdorf, D. J. and Shan, B. (1999) Identification of a nuclear receptor for bile acids. Science 284, 1362-5]). FXR은 간, 장, 신장 및 부신에서 발현된다. 4가닥 동형체가 사람 안에서 클로닝되어 왔다. 주요 담즙산 가운데, 케노데옥시콜산이 가장 유력한 FXR 작용물질이다. FXR에 담즙산 또는 합성 리간드가 결합되면 작은 헤테로다이머 파트너(SHP)의 전사성 발현, 즉 몇 개의 다른 핵 호르몬 수용체에 결합하는 비정형 핵 수용체 과의 종(LRH-1 및 LXR 알파를 포함)을 유도하고 이들의 전사 기능을 차단한다(문헌[Lu, T. T., Makishima, M., Repa, J. J., Schoonjans, K., Kerr, T. A., Auwerx, J. and Mangelsdorf, D. J. (2000) Molecular basis for feedback regulation of bile acid synthesis by nuclear receptors. Mol Cell 6, 507-15]). CYP7A1 및 CYP8B는 간의 담즙산 합성에 관계된 효소이다. FXR은 SHP 경로의 활성화를 통한 그 발현을 억압한다. FXR은 간세포에서 ABC 과를 위한 담즙산-방출 전달체의 발현을 직접 유도한다(예: 담즙염 방출 펌프(ABCB 11) 및 멀티약제 내성과 관련된 단백질 2(ABCC2))(문헌[Kast, H. R., Goodwin, B., Tarr, P. T., Jones, S. A., Anisfeld, A. M., Stoltz, C. M., Tontonoz, P., Kliewer, S., Willson, T. M. and Edwards, P. A. (2002) Regulation of multidrug resistance-associated protein 2(ABCC2) by the nuclear receptors pregnane X receptor, farnesoid X-activated receptor, and constitutive androstane receptor. J Biol Chem 277, 2908-15; Ananthanarayanan, M., Balasubramanian, N., Makishima, M., Mangelsdorf, D. J. and Suchy, F. J. (2001) Human bile salt export pump promoter is transactivated by the farnesoid X receptor/bile acid receptor. J Biol Chem 276, 28857-65]). FXR 넉아웃 마우스(knockout mice)는 담즙산 유도된 간독성에 대해 손상된 내성을 갖고 합성 FXR 작용물질은 쓸개즙정체의 동물 모델에서 간보호성인 것으로 나타났다(문헌[Liu, Y., Binz, J., Numerick, M. J., Dennis, S., Luo, G., Desai, B., MacKenzie, K. L, Mansfield, T. A., Kliewer, S. A., Goodwin, B. and Jones, S. A. (2003) Hepatoprotection by the farnesoid X receptor agonist GW4064 in rat models of intra- and extrahepatic cholestasis. J Clin Invest 112, 1678-87; Sinal, C. J., Tohkin, M., Miyata, M., Ward, J. M., Lambert, G. and Gonzalez, F. J. (2000) Targeted disruption of the nuclear receptor FXR/BAR impairs bile acid and lipid homeostasis. Cell 102, 731-44]). 이러한 데이터는, FXR이 세포합성 및 담즙산의 유입 모두를 억제하고 그 담즙 분비를 자극함으로서 간세포를 담즙산 독성으로부터 보호한다는 것을 나타낸다. 담즙산의 창자간 순환방법은 또한 혈청 콜레스테롤 항상성의 주된 조절자이다. 간에서 콜레스테롤로부터 생합성 후, 담즙산은 담즙과 함께 소장의 관내강으로 분비되어 지방 및 지용성 비타민의 섭취 및 흡수를 돕는다. 상이한 담즙산의 비율은 담즙산 풀(pool)의 친수성과 이의 콜레스테롤을 용해시키는 능력을 결정한다. FXR 활성화는 풀의 친수성을 증가시키고, 콜레스테롤의 장 가용화를 감소시키고, 이의 흡수성을 효율적으로 차단한다. 흡수성을 감소시키는 것은 플라즈마 콜레스테롤 수준을 감소시키는 결과를 가져 올 것으로 예상된다. 실제로 에제티마이브와 같은 콜레스테롤 흡수성의 직접 억제자는 플라즈마 콜레스테롤을 감소시키고, 이러한 가설을 지지하는 몇가지 증거를 제공한다. 그러나, 에제티마이브는 콜레스테롤의 고갈을 보상하고자 하는 세포에서의 콜레스테롤 합성의 피드백 상향조절에 기인하는 것으로 나타나는 제한된 효능을 갖는다. 최근 데이터는, FXR이 SHP 및 LRHl과 관련된 경로를 통해 HMGCoA 환원효소의 발현을 직접 억제함으로서 부분적으로 이러한 효과를 방해한다는 것을 나타내었다(문헌[Datta, S., Wang, L., Moore, D. D. and Osborne, T. F. (2006) Regulation of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase promoter by nuclear receptors liver receptor homologue-1 and small heterodimer partner: a mechanism for differential regulation of cholesterol synthesis and uptake. J Biol Chem 281, 807-12]). FXR은 SHP 및 LXR알파와 관련된 선택적 경로에 의해 SREBP1-c 발현을 억제함으로써 트라이글리세라이드의 간 합성을 감소시킨다. 따라서, FXR 활성을 조절하는 화합물은 플라즈마 콜레스테롤 및 트라이글리세라이드를 낮추는 것에 대해 현재 요법보다 우수한 치료학적 효능을 나타낸다. 관상 동맥 질병과 관련된 대부분의 환자들은 높은 플라즈마 수준의 죽종형성 LDL을 갖는다. HMGCoA 환원효소 억제제(스타틴)는 LDL-C 수준을 정상화하는데 효과적이지만 중풍 및 심근경색과 같은 심혈관 발병에 대한 위험을 단지 약 30% 감소시킨다. 죽종형성 LDL을 추가로 감소시키고 높은 플라즈마 트라이글리세라이드 수준 및 낮은 HDL-C 수준과 같은 다른 지질 위험 인자를 추가로 감소시키는 것을 목표로 하는 부가적인 치료가 요구된다. 미국에서 높은 비율의 II형 당뇨 환자들은 비정상적인 농도의 플라즈마 지질단백질을 갖는다. 240mg/dl보다 큰 총 콜레스테롤의 유병률은 당뇨 남성에서 37%이고 당뇨 여성에서 44%이며 160mg/dl보다 큰 유병률은 이러한 모집단에서 각각 31% 및 44%이다. 당뇨는 혈액에서 글루코즈 수준을 조절하는 환자의 능력이 인슐린에 대한 반응에서 부분적인 손상 때문에 감소되는 질병이다. II형 당뇨병(T2D)은 또한 비-인슐린 의존성 당뇨병(NIDDM)으로도 불리는데, 개발국에서 모든 당뇨병 케이스의 80 내지 90%를 차지한다. T2D에서, 랑게르한스 이자섬은 인슐린을 생성하지만, 1차 표적 조직(근육, 간 및 지방 조직)은 그 효과에 대한 심한 저항을 전개한다. 신체는 궁극적으로 더 많은 인슐린을 생성하고 궁극적으로 이자의 인슐린-생성 능력을 실패시킴으로써 보상받는다. 따라서 T2D는 이상지혈증 및 인슐린 내성을 비롯한 복합 중복이환 뿐만 아니라, 고혈압, 내피 기능이상 및 염증성 죽상경화증과 관련된 심혈관-대사성 증후군이다. 이상지혈증 및 당뇨병을 위한 1차적 치료법은 저지방 및 저당 식이, 운동 및 체중 감량이다. 순응도는 중간이고, 예를 들면 설폰일우레아 및 메트포민과 같은 스타틴 및 파이브레이트, 저혈당 약제와 같은 지질-조절성 제제, 또는 PPAR감마-작용물질의 티아졸리딘다이온(TZD) 부류의 인슐린 감응제를 사용하여, 전개되는 다양한 대사성 결핍의 치료가 필요해진다. 최근 연구는, FXR의 조절자가 LDL-C 및 트라이글리세라이드 수준 모두의 우수한 정상화를 제공함으로써 치료 가능성을 증가시켰다는 증거를 제공하고, 현재 기존 약제의 조합으로만 달성할 수 있고, 또한 세포 콜레스테롤 항상성에 대한 피드백 효과를 피할 수 있다. 본 발명의 신규한 화합물은 FXR에 매우 효과적으로 결합하고 선택적으로 조절하는 만큼, 당해 기술분야에 공지된 화합물을 앞서간다. 결과적으로, 콜레스테롤 흡수성이 감소되고, LDL 콜레스테롤 및 트라이글리세라이드는 낮아지고, 염증성 죽상경화증은 감소한다. 조합된 이상지혈증 및 콜레스테롤 항상성의 다각적인 형상이 FXR 조절자에 의해 나타나기 때문에, 당해 기술분야에 이미 공지된 화합물과 비교하여 향상된 치료 가능성을 갖는 것으로 기대된다.