아데노신 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물 document_id A220623073202

아데노신(adenosine)은 특수한 세포막의 수용체를 통해서 많은 생리학적 기능을 수행하는 물질로서, 세포외에 존재하는 아데노신은 많은 생리학적 체계에서 신경전달물질로 작용하는데, 일반적으로 주어진 기관의 과다 활동을 보상하고, 스트레스의 유해한 효과로부터 보호하는 작용을 한다(Jacobson, K. A. et al., J. Med. Chem., 35, 407-422, 1992). 이러한 작용은 세포내 또는 세포외의 ATP(adenosine triphosphate)가 분해되어 생성된 아데노신에 의한 세포의 에너지 요구를 줄이고 산소의 공급을 증가시키려는 부분적으로 생성된 음성 피드백 루프(negative feedback loop)에 따른 것이다. 아데노신은 뇌, 심장, 신장과 같은 필수적인 기관들의 항상성 유지를 위해 중요하며 예를 들면, 뇌에 외부로부터 아데노신 효현제(agonist)를 투여하면 신경보호 작용이 있음이 증명된 바 있고, 통증, 인지, 운동 또는 수면에도 연루되어 있음이 알려져 있다. 아데노신 수용체(adenosine receptor)는 현재까지 약리학적 연구 및 분자 클로닝을 통해서 각각 P1과 P2 수용체로 분류된다. P1 수용체는 아데노신이 기질로 작용하며, P2 수용체는 ATP, ADP, UTP 및 UDP가 기질로 작용하여 생리활성을 발현하게 된다. 그 중에서 P1 수용체는 4 개의 서로 다른 서브타입의 아데노신 수용체가 확인되었으며, 리간드(ligand)에 대한 친화력, 체내 분포, 작용 경로 등에 따라 A1 , A2 또는 A3 로 분류되고, A2는 다시 A2A와 A2B로 분류된다. 이들 아데노신 수용체는 G-단백질 결합 수용체(G-protein-coupled receptor) 군의 한 부류로서, 아데노신 A1, A2A 및 A2B 수용체들은 많은 선택적인 리간드를 사용하여 약리학적으로 확인된 바 있지만, 아데노신 A3 수용체는 1992년에 처음 밝혀진 수용체(Zhou, Q. Y, et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 89, 7432-7436, 1992)로, 이 수용체의 병태생리학적인 기능을 확인하기 위해 많은 연구가 이뤄지고 있다. 아데노신 A1 및 A2 수용체 효현제들은 주로 아데노신의 유도체로, 혈압강하제, 정신병 치료제, 부정맥 치료제, 지방대사 억제제(당뇨병 치료제), 뇌보호제로서 많이 연구된 바 있으며, 그의 길항제(antagonist)들은 크산틴(xanthine) 유도체이거나 여러 이환고리들이 접합된 것으로, 천식 치료제, 항우울제, 부정맥 치료제, 신장 보호제, 파킨슨씨병 치료제, 지능 개발제 등으로서 개발되고 있다. 그럼에도 불구하고 현재 상품화된 것은 상실성 빈맥(supraventricular tachycardia)의 치료 목적으로 사용중인 아데노신 자체와 심장 수술 후 오는 혈액응고를 방지하기 위해 와파린(warfarin)의 보조제로서 사용중인 아데노신 운반 저해제인 디피리다몰(dipyridamole) 뿐이다. 이와 같이 상품화가 원활하지 못한 이유는 아데노신 수용체가 온몸에 퍼져 있어서, 수용체가 활성화될 때 수반되는 다양한 약리 작용 때문이며 즉, 원하는 조직의 아데노신 수용체만을 활성화시킬 수 있는 화합물이 없기 때문이다. 아데노신 수용체 중 아데노신 A3 수용체는 널리 알려진 아데노신 A1 및 A2의 수용체와 달리 가장 최근에 밝혀진 수용체로서, 그 역할이 많이 밝혀져 있지 않으며, 선택적인 리간드의 개발을 위해 많은 연구가 진행 중에 있다. 아데노신 A3 수용체를 약리학적으로 연구하기 위해, [125I]ABA(N6-(4-아미노-3-[125I]요오도벤질)-아데노신, N6-(4-amino-3-[125I]iodobenzyl)-adenosine), [ 125I]APNEA(N6-2-(4-아미노-3-[125I]요오도페닐)-에틸아데노신, N6-2-(4-amino-3-[125I]iodophenyl)-ethyladenosine) 또는 [ 125I]AB-MECA((N6-(4-아미노-3-[125I]요오도벤질)-아데노신-5'-N-메틸카복사미드, N6-(4-amino-3-[125I]iodobenzyl)-adenosine-5'-N-methylcarboxamide)인 3 개의 방사성 표지된 리간드가 이용되고 있다. 상기 방사성 표지된 리간드를 이용한 약리학적으로 연구를 통해, 아데노신 A3 수용체를 중국 햄스터 난소(Chinese Hamster Ovary, CHO) 세포에 발현시켰을 때 A3 수용체는 ATP로부터 cAMP를 생성시키는 효소인 아데니릴 시클라제(adenylyl cyclase)의 억제 작용이 있으며, A3 수용체는 효현제에 의해 활성화될 때, 뇌에서 포스파티딜 이노시톨(phosphatidyl inositol)을 분해시켜 이노시톨 포스페이트(inositol phosphate)와 DAG를 생성시키는 효소인 GTP-의존성 포스포리파아제 C(Guanosine triphosphate-dependent phospholipase C)를 활성화시킨다는 사실이 증명된 바 있다(Ramkumar, V. et al., J. Biol. Chem., 268, 168871-168890, 1993; Abbracchio, M. P. et al., Mol. Pharmacol., 48, 1038-1045, 1995). 이와 같은 발견은 뇌허혈(brain ischemia)에서의 A3 수용체 활성화 작용에 의한 반응경로의 가능성을 설명할 수 있게 하는데, 그 이유는 이러한 2 차 전달물질 체계가 뇌허혈에서의 신경상해의 반응경로를 의미하기 때문이다. 또한, A3 수용체의 효현제는 염증 매개체인 종양괴사인자 TNF-α(tumor necrosis factor)의 방출을 억제하며, 역시 염증 매개체인 MIP-1α, 인터루킨-12(interleukin-12) 및 인터페론-γ(interferon-γ)의 생성을 억제하고, 간질과 같은 뇌질환에 대한 보호 효과뿐만 아니라, 심장에 대해서도 보호 효과가 있다고 알려져 있다. 한편, 아데노신 A3 수용체의 불활성화는 비만세포(mast cell)로부터 히스타민 같은 염증유발인자의 방출을 야기시키고, 기관지를 수축하는 작용을 하며, 면역세포에서 세포사멸(apoptosis)을 야기시키기도 한다. 따라서, 아데노신 A3 길항제는 소염제 및 천식 치료제로서의 개발 가능성이 있다. 따라서, 약물학적 선택성을 가진 화합물을 개발할 수 있다면 천식, 염증, 뇌허혈, 심장질환, 암 등 여러 질병에 대한 새로운 치료약물의 개발이 가능할 것으로 사료된다. 현재까지 연구 개발된 물질 중, 대표적인 인간 아데노신 A3 효현제는 뉴크레오시드 계열인 N6-(3-요오도벤질)-5'-(N-메틸카바모일)-아데노신(N6-(3-iodobenzyl)-5'-(N-methylcarbamoyl)-adenosine; IB-MECA) 및 N 6-(3-요오도벤질)-2-클로로-5'-(N-메틸카바모일)-아데노신(N6-(3-iodobenzyl)-2-chloro-5'-(N-methylcarbamoyl)-adenosine; CI-IB-MECA)으로, 아데노신 A1 및 A2 수용체에 비교하여, A3 수용체에 대해서 높은 친화력 및 선택성을 갖는 물질이다. 반면에, 높은 친화력 및 선택성을 나타내는 아데노신 A3 길항제는 대부분 뉴크레오시드 골격이 아닌 비퓨린(nonpurine) 계열의 이환고리 화합물로서 인간의 수용체에서는 높은 활성을 나타내나, 쥐의 A3 수용체에 대해서는 활성이 약하거나 거의 없으므로 임상 적용이 가능한 약물의 개발을 위해 필수적인 동물실험이 불가능하다는 단점이 지적된 바 있다(Baraldi, P. G. et al., Curr. Med. Chem., 12, 1319-1329, 2005). 그러나, 비퓨린 계열의 이환고리 화합물에 비해 뉴크레오시드 계열의 화합물은 종간에 관계없이 높은 친화력과 선택성을 나타내기 때문에 동물실험이 용이한 장점이 있으므로, 신약으로서의 개발 가능성이 매우 크다고 사료되며, 따라서 이 계열의 선택적 A3 길항제 도출이 시급한 과제라 할 수 있다. 본 발명자들은 다양한 선행연구의 분석을 통해 아데노신 A3 수용체의 효현제로 작용하기 위해서는 그 대표 물질인 IB-MECA와 CI-IB-MECA의 구조 중 당의 5 번 위치의 N-메틸카바모일기가 필수적으로 존재해야 하며, 염기 부분은 퓨린의 6 번 위치가 아릴아미노기 또는 알킬아미노기로 치환되어 있어야 함을 알아낸 바 있다. 따라서, 당의 5 번 위치의 N-메틸카바모일기는 수소결합을 통해서 수용체의 효현작용에 필수적인 구조 변화(conformational change)를 일으키므로(Kim, S-K. et al., J. Mol. Graph. Model., 25, 562-577, 2006), 당의 5 번 위치의 N-메틸카바모일기를 제거한 물질을 합성하면 A3 수용체 길항제로 개발될 수 있을 것으로 사료된다. 이에 본 발명자들은 구조-활성 관계 연구로부터 도출된 리간드를 택하여 약리학적 연구를 수행하고, 아데노신 A3 수용체에 대한 친화력 및 아데노신 A1 또는 A2 수용체에 대한 선택성을 측정하여 아데노신 A3 수용체에 선택적으로 길항 작용하는 리간드를 개발함으로서, 부작용이 없고 약리효과를 상승시키며, 염증성 질환에 효과적인 신규 아데노신 유도체 화합물들을 합성하여 본 발명을 완성하였다.