신규한 아미노글리코시드계 항생물질 document_id A220623073221

최근 몇 년간, 감염성 질환의 치료에 사용되는 항균제에 내성이 있는 약물 내성균이 출현하여, 내성균에 의해 유도된 감염성 질환의 치료가 임상 시험에서 주요한 문제점이 되고 있다. 특히, MRSA는 병원내 감염을 통해 급속히 전파되고 임상적으로 심각한 감염성 질환을 유도하는, 주요한 약물 내성균 중 하나로 알려져 있어, 감염성 질환용 치료제의 개발이 활발하게 행해지고 있다. 아미노글리코시드계 항생물질은 그람-양성균으로부터 그람-음성균까지의 폭넓은 항균 범위를 가지며 강력한 살균력을 가진다. 따라서, 아미노글리코시드계 항생물질은 MRSA를 포함하는 각종 내성균을 극복할 수 있는 유망한 약제로서의 기능을 하는 것으로 기대되어, 그 유도체에 대한 연구가 지속적으로 수행되고 있다. 예를 들면, Journal of Antibiotics, Vol. 24, 1971, p. 485는 아미노글리코시드계 항생물질인 카나마이신(kanamycin)의 여러가지 유도체가 합성될 수 있고 3',4'-데옥시카나마이신 B(디베카신)가 카나마이신 유도체로부터 발견된 것을 개시한다. 디베카신은 1975년 이래 내성균에 유효한 화학요법제로서 널리 사용되고 있다. Journal of Antibiotics, Vol. 26, 1973, p. 412는 또한 디베카신의 1-위치에 있는 아미노기를 아미노히드록시부티르산으로 아실화하여 얻어진 (S)-1-N-(4-아미노-2-히드록시부티릴)디베카신(알베카신)을 개시한다. 또한, 일본 특허 공보 제10719/1998은 알베카신의 제조 방법을 개시한다. 알베카신은 1990년 말부터 MRSA 감염성 질환용 치료제로서 사용되어 왔다. 알베카신은 MRSA를 포함하는 그람-양성균에서부터 녹농균을 포함하는 그람-음성균까지의 폭넓은 항균 범위를 가지는 것으로 알려져 있다. 알베카신이 MRSA 감염성 질환용 치료제로서 사용되기 시작한 이래로 10년 이상이 경과하였다. 이러한 사실에도 불구하고, 심각하게 강화된 내성에 대한 보고는 없었다. 한편, JAPANESE SOCIETY OF CHEMOTHERAPY, Vol. 50, 2002, p. 494는 일부 임상 분리된 MRSA가 알베카신에 저하된 감수성을 가진다는 것을 보고한다. 다양한 알베카신 유사체에 대한 연구가 지속적으로 수행되고 있다. 예를 들면, W02005/070945는 알베카신의 5-위치에 대응하는 부위의 입체배치(steric configuration)가 반전되어(invert)있고 각종 치환기가 도입되어 있는 것을 특징으로 하는, 화합물 군이 MRSA에 대해 항균활성 가진다는 것을 개시한다. 한편, 신장독성은 아미노글리코시드계 항생물질의 부작용으로서, 오래전부터 알려져 있다. 신장에 대한 알베카신(일본 특허 공개공보 제164696/1980호)의 임상 영향에 대해서도 보고되어 있다(JAPANESE SOCIETY OF CHEMOTHERAPY, Vol. 51, 2003, p. 717). 제44회 Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy(2004)의 주제번호 F-716의 경우, 본 발명자들은 W02005/070945에 기재된 알베카신 유사체(화합물 번호 TS2037: 5,4"-디에피알베카신)와 관련하여, 돼지 신장의 근위 뇨세관 상피세포를 사용하고 β-N-아세틸-D-글루코사미니다제(이하, "NAG"라 함)를 지표로서 사용하는 신장독성에 대한 평가 결과를 기재한다. 이에 따르면, 알베카신 유사체의 신장독성이 알베카신의 신장독성보다 높다는 것이 보고되었다. 아미노글리코시드계 항생물질의 신장독성을 감소시키기 위하여 다양한 방법이 지금까지 검토되고 있다. 아미노글리코시드계 항생물질과 그 신장독성을 감소시키는 화합물의 병용이 그러한 방법 중 하나로 보고되어 있다. 예를 들면, 포스포마이신(fosfomycin)은 몇몇 아미노글리코시드계 항생물질의 신장독성을 감소시킨다고 알려져 있다. 또한, 랫(rat)을 사용하는 시험에서, 포스포마이신과 알베카신의 병용이 신장독성을 감소시킨다고 보고되어 있다(The Japanese Journal of Antibiotics, Vol. 47, 1994, p. 664). 약물동태학 및 약물역학을 기초로 한 약제 투여 계획을 만들어 부작용을 억제시키면서 높은 수준의 치료효과가 실현되는, 이른바 TDM(Therapeutic Drug Monitoring)를 사용하는 방법이 최근 연구되고 있다. 예를 들면, TDM이 알베카신에 의한 항-MRSA 치료에도 활용된다는 것이 보고되어 있다(JAPANESE SOCIETY OF CHEMOTHERAPY, Vol. 51, 2003, p. 717). 그러나, 임상적으로 사용되는 통상적인 아미노글리코시드계 항생물질이 단독으로 사용되면, 폭넓은 항균 범위와 MRSA을 포함하는 심각한 감염성 질환을 유도하는, 세균에 대한 강력한 항균활성을 유지하면서 신장독성을 감소시키는 것이 여전히 요구된다. 따라서, 아미노글리코시드계 항생물질의 경우, 폭넓은 항균 범위와 강력한 살균력을 가지고, 동시에 낮은 수준의 신장독성을 가지는 신규한 화합물의 개발이 바람직하다. 또한, 통상적인 아미노글리코시드계 항생물질의 경우, 약제 내성균의 출현이 문제가 되고 있고, 약물 내성균에 대해서도 뛰어난 항균활성을 가지는 화합물이 여전히 요구된다. 또한, 뛰어난 항생물질의 제조를 고려하면, 이러한 항생물질의 안정된 제조에 대한 연구도 중요한 과제이다.