헤테로시클릭 비뉴클레오시드 화합물, 그의 제조방법, 약학적 조성물 및 항바이러스성 약제로서의 용도 document_id A220623073278

인간의 병원성 바이러스들은 매우 단순한 구조를 가진 핵산 입자의 일종이다. 이들 중 대부분은 효소계가 결핍되어 있어, 숙주 세포에 의존하여 핵산 및 단백질을 복제하여야 하며, 이후 바이러스 입자에 결합하여 바이러스들이 증식하게 된다. 바이러스성 감염은 다양한 질병을 야기시키며 인간의 건강과 생명을 심각하게 해칠 수 있다. 적어도 약 60%의 유행성 질병들은 바이러스성 감염에 의한 것이다. 지금까지 전세계적으로 3000 종 이상의 바이러스들이 발견되었으며, 신종 바이러스들이 지속적으로 발견되고 있다. 2002년 8월, 파리에서 개최된 세계 바이러스학 컨벤션에서의 국제 바이러스 분류 위원회의 7차 보고서는 3600여종의 바이러스들을 수록하고 있고, 이중 1200여종의 바이러스들이 인간 병원성이며 이들은 29개의 종, 7개의 아과 및 53개의 속으로 분류될 수 있다. 현재, 이환률이 높고 위험성이 큰 바이러스로들로는 주로 인플루엔자 바이러스, 간염(헤파티티스) B 바이러스, 에이즈 바이러스, 사이토메갈로바이러스(cytomegalovirus) 및 헤르페스 바이러스 등이 있다. 현재, 바이러스성 질병들의 치료에 있어서 높은 특이성을 가진 약물들은 여전히 부족하며, 또한 임상 치료에 일반적으로 사용되는 약물들은 주로 하기의 유형들로 분류된다: 바이러스성 복제를 억제하기 위한 항바이러스성 약물; 신체의 면역 기능을 증진시키기 위한 면역조절제; 기침억제제, 진통제, 해열제 및 소염제 그리고 임상 증상들에 대응하는 약물들; 2차 감염을 예방하기 위한 항-감염 약물; 바이러스성 감염을 예방하기 위한 백신 및 바이러스의 전염을 막기 위한 소독제 등. 해외의 바이러스성 질병 치료를 위한 신규 약물들에 대한 연구는 항바이러스 약물에 중점을 두고 있다. 현재, 항-인플루엔자 바이러스 약물들로는 아다만틴 아민(adamantine amine) 약물들, 인플루엔자 바이러스의 뉴라민산 가수 분해 효소(neuraminidase) 억제제, 인플루엔자 바이러스의 수용체 차단제 및 인플루엔자 바이러스에 대한 안티센스 올리고뉴클레오티드 등이 있다. 그리고, 임상 치료에서 주로 사용되는 것들은 상기 아다만탄아민(adamantanamine) 약물들과 뉴라민산 가수 분해 효소 억제제이다. 한편, 간염(헤파티티스) 바이러스 감염은 지금까지 치료법에 있어 많은 어려움이 있다. B형 간염 바이러스(HBV), C형 간염 바이러스(HCV) 및 D형 간염 바이러스(HDV)의 급성 감염 중 80% 이상은 만성 감염으로 전환되고, 이 중 20%의 지속 감염(persistent infection)은 간경변증으로 발전할 수 있으며, 그리고 1% 내지 5%는 간암으로 진행된다. 세계보건기구(WHO)는 간염을 제9위 사망원인으로 분류하고 있다. 중국은 바이러스성 간염의 발생률이 높은 지역이고, B형 간염 바이러스 보균자가 1억 2천만여명이다. 바이러스성 간염으로 인한 직접적인 경제적 손실은 300억 내지 500억 위안(RMB)으로 추정된다. 그러므로, 국내외의 의학 및 제약학 학자들이 항바이러스 약물들을 연구하고 개발하는 것은 주요한 과제이다. 1980년대에 연구된 비다라빈(vidarabine),비다라빈 인산염(vidarabine phosphate), 아시클로비르(acyclovir), 지도부딘(zidovudine)은 미미한 치료 효과와 강한 독성의 부작용으로 인해 해외에서는 현재 B형 간염의 치료에 사용되지 않는다. 최근, 많은 대기업들은 B형 간염 바이러스 및 C형 간염 바이러스에 대한 약물들을 선별하기 위하여 기존의 간암 세포주, 간염 바이러스 유전자 이입(transfected) 세포주 또는 형질전환 세포주, 및 형질전환 마우스 간염 동물 모델을 사용함으로써, 라미부딘(lamivudine), 팜시클로비르(famciclovir), 로부카비르(lobucavir), 아데포비르 디피복실(adefovir dipivoxiil), FTC(디데옥시플루오린티오시토신, dideoxyfluorinethiocytosine), FMAU(플루오로-메틸아라비노실우라실, fluoro-methylarabinosyluracil), FDDC(플루오로-디데오시토신, fluoro-dideocytosine), BMS 200475(에폭시히드록실카르보데옥시 구아노신, epoxyhydroxylcarbodeoxy guanosine)과 같이, B형 간염 바이러스(HBV)에 분명한 억제 효과를 가지는 다양한 뉴클레오시드 약물들을 개발하였다. 해외의 연구원들은 1998~2002년 사이에 30종 이상의 약물에 대한 전임상 연구를 수행하였다. 그리고, 최근에는 21개의 약물들이 임상 시험 Ⅱ~Ⅲ 단계에 진입하였고, 그들 중 항-B형 간염 바이러스에 대한 시험 약제들은 대부분 HIV 역전사 효소 억제제 및 헤르페스 바이러스 DNA 중합효소 억제제로부터 유래되었으며, 이 중 엔티카비르(enticavir)는 2005년에 상업적으로 이용 가능하다는 승인을 받았다. 항-C형 간염 바이러스를 위한 대부분의 시험 약제들은 광범위 항바이러스 약물 또는 RNA 바이러스 억제제 및 항바이러스 활성을 가진 면역조절제로부터 유래되었다. 현재, 대부분의 승인된 항바이러스 약물들은 뉴클레오시드 화합물들이다. 임상 사용시, 이들은 하기의 약점을 갖는다: 1) 세포독성; 2) 장기 투약에 따른 약물 저항 바이러스 변형체들의 출현과 이러한 변형체들에 대응하는 다른 구조를 가진 또 다른 약물들의 요구. 따라서, 비뉴클레오시드 항바이러스 약물의 개발이 주목을 받고 있다.