노긴―유래 펩타이드 및 그의 용도 document_id A220623073623

모낭은 포유동물 피부의 독특한 기관으로서, 원시 표피의 하부가 성장하여 보다 깊은 피부 층으로 신장된 기관이다. 모낭의 기부에는 소낭 또는 진피 유두 세포로서 알려진 세포의 플러그가 존재 하며(Stenn and Paus, Physiol. Rev., 81: 449(2002)), 유두는 모낭의 정상적인 순환(Oliver, Embryol. Exp. Morph. 15: 331(1966); Oliver, Embryol. Exp. Morph. 16: 231(1967)) 및 모간의 성장에 필수적이다. 모간은 케라틴 필라멘트와 필라멘트 응집 단백질로 충전된 단단하게 밀착된 상피 세포로 제조된 트레드 형상의 구조이다. 인간의 모발은 주기적으로 생장기, 퇴행기, 휴지기를 반복하며 모발이 빠지고 다시 생성되는 과정을 거치게 된다. 모발의 주기를 결정하는데 에는 호르몬 조절이나 많은 성장인자 등의 조절을 통하여 이루어진다. 한편, 심한 스트레스나 영양 결핍 등에 의해서 모발은 일찍 퇴행기를 거쳐 휴지기로 접어들어 심한 탈모증상을 유발한다(Vladimir A. Botchkarev, American Journal of Pathology, 162(3): 709-712(2003)). 남성형 대머리에 있어서, 두피의 전면 및 상부의 모낭은 안드로겐에 대해 감수성이고, 감수성 개체에 있어서 거대한 소낭으로부터 극소형소낭으로 변형되어 임상적으로는 탈모로서 나타난다. 또한, 20%의 여성은, 종종 두피 상부의 모발이 얇아지는 것을 특징으로 하는 이들의 일생에서 몇몇 종류의 탈모를 겪는 것으로 추정된다. 나이가 들어감에 따라, 탈모가 확산된다. 추가로, 예를 들면, 흉터 탈모증, 화상 또는 압박 상해와 관련된 흉터형성 상태와 같은 상이한 질환 상태가 현저한 탈모를 일으킬 수 있다. 원인과 무관하게, 탈모는 최종적으로 자존심과 자긍심의 상실과 함께 현저한 정신적, 사회적 및 성적 영향력을 행사하는 결과를 초래할 수 있다. 이런 탈모현상을 치료하기 위해 지금까지는 의약품으로 여러 가지 물질 등을 사용되어 왔으나 가격이 너무 비싸거나 효능에 대한 개인차이가 너무 심하여다는 단점이 있었다. 그 외 화장품 제품은 가격은 싸지만 효과가 적은 식물 추출물 등을 이용해 왔지만 그 효과는 미미하였다. 그래서 이런 단점들을 보완하기 위해 인간 유래 각질 세포 성장인자를 대장균을 이용하여 대량 발효, 정제 방법을 이용하여 가격을 저렴하게 하였고, 피부내 쉽게 침투할 수 있게 나노좀 기술을 이용하여, 가격이 저렴하며 피부내 침투도가 높아 큰 효과를 볼 수 있는 제품을 개발하였다. 또한 각질세포 성장인자 유래 펩타이드와 같이 첨가해 줌으로써 효과를 극대화 시켰다. 각질 세포 성장인자는 모발이 생성되고 성장되는 시기인 생장기를 촉진 시키는 역할을 하며 여러 가지 환경적인 요인으로 인해 퇴행기로 가는 모발의 주기를 생장기에 머물게 해줌으로 인해 탈모억제 효과를 나타내고 정상 모발에서는 모발 성장 과 모발에 영양분을 공급하여 건강한 모발에 크게 영향한다. 탈모의 치료 및 해결책은 장기간에 걸쳐 상당히 변화되어 왔다. 가발, 부분 가발 및 모발확대는 대머리 부분을 숨길 수는 있지만, 새로운 성장을 발생시키지는 않으며, 지금까지 알려진 2가지 이용가능한 약물(미녹시딜 및 피나스테라이드)은 추가의 탈모를 지연시킬 수는 있지만, 실제로 새로운 모낭의 재생을 유도하기 위해서는 어떠한 것도 이용할 수 없었다. 또한 많은 두발 화장품 중에서 식물 추출물 등을 이용한 탈모방지 제품이 많이 출시되었는데, 특히, 고삼, 고추, 당약, 상백피, 상엽, 임삼, 감초, 작약, 지황, 회향, 산수유, 마늘등의 추출물을 함유한 제품, 크산틴 및 성장호르몬을 함유하는 조성물을 첨가 하여 디하이드로테스토스테론의 과잉에 따른 세포대사 억제를 개선함과 동시에 성장 호르몬이 모발성장을 촉진함으로써 탈모방지 및 모발을 재생하여 모발성장 촉진 효과를 나타내는 제품, 발모 및 모발의 성장을 촉진하기 위해 미네랄 및 비타민류, 녹차, 로즈마리, 쑥, 감초 추출액을 함유한 제품개발 하여 두피와 모발에 영양을 공급하며 탈모의 예방 및 모발 성장 촉진에 효과가 있는 발모 촉진용 제품, 비타민 B, 비타민 C, 비타민 D, 비타민 E, 니코틴산, 판토텐산, 비오틴 및 엽산 등의 물질과 식물추출물을 혼합하여 인체내의 5-알파 환원효소를 억제하여 남성호르몬의 대사과정에서 DHT 가 형성되지 않도록 하며 머리카락의 신진대사작용을 도와 남성형 탈모제품 개발들이 개발되었으나 신생모발의 생성까지 영향을 미치는 제품은 찾기 힘들었다. 한편 일본의 도쿄 자혜회의과 대학 건강의학센터 연구그룹 임상팀에 의해 당뇨등에 효능이 좋다고 판정된 콜로소린산(Corosolic Acid)등을 이용한 제품을 개발 하여 인체내의 5-알파 환원효소를 억제하고 모발 성장에 탁월한 기능을 제품이 개발되기도 하였다. 모발의 성장 및 퇴화의 과정에는 매우 많은 요인들이 서로 연계되어있는데, 본 발명자들은 모발의 성장의 가장 주요한 목표를 각질 세포 성장 인자의 촉진과, 혈관내피 성장인자의 활성을 촉진, BMP류 단백질들의 활성을 억제함으로서 모발의 생성을 촉진시키는 일련의 성장인자를 활용한 연구를 수행하였다. 특히, 모발의 주기를 권장하는 여러 가지 성장인자중에서 인간 유래 각질 세포 성장인자인 FGF-7(KGF) 및 FGF 10 과 모낭 형성 유도 과정에서 성장기 (anagen) 시기의 개시를 저해하는 BMP2/4에 대한 억제제로 작용하여 휴지기 (telogen)에서 성장기 (anagen)로의 전환을 유도하는 노긴 (Noggin) 단백질들을 대장균을 이용하여 대량 발효, 정제 방법을 이용하여 성장인자가 함유된 화장품으로 개발하여 모발을 성장하고 탈모를 예방하고자 하였다(한국 등록번호: 1007968170000, 모발과 피부의 치료를 위한 성장인자). 하지만, 성장인자류는 효능이 매우 뛰어난 반면, 자연형의 성장인자를 얻기 위하여 재 접힘이라는 추가 공정과 시간이 요구되고, 또한 정제과정에서 대장균 유래의 오염원을 제거하기 위한 복잡한 정제 과정을 필요로 하게 되며, 안정성 및 높은 분자량으로 인한 모발의 보호막을 쉽게 뛰어 넘지 못하는 점등이 비싼 가격과 맞물려 활용도를 떨어뜨리게 되었다. 성장인자의 발현의 문제점을 해결하기 위하여 일부 성장인자들의 일부분만을 고체상합성의 방법을 이용하여 생산하여 유사기능을 얻고자 하는 시도들이 보고되었다. 예컨대, 미국 특허 제 5,473,054호에서 Jameson 등은 IGF-1의 29-38 및 61-70번의 단편을 각각 JB2와 JB1으로 명명하고 이 펩타이드 단편의 세포성장효과와 JB1의 거울상이성질체인 JB3의 IGF-1 저해효과를 보고하였다. 또한 Teruo 등은 WO 03/048192에서 IGF-1의 33-37 단편과 Substance P-유래 테트라펩타이드와 상처치유에 있어서의 상호 보완 작용에 대하여 보고하고 있다. 이외에도 Kodama 등은 Autoimmunity 37:481-487(2004)에서 IGF-1의 50-70 단편이 마우스에서 당뇨병 치료에 도움을 주는 것으로 보고하고 있다. 본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.