전립선암 면역치료용 수지상 세포 제조를 위한 ＰＡＰ 항원의 제조 방법 document_id A220623073843

전립선암의 약 90 ％는 자신의 몸에서 만들어지는 남성호르몬에 의해 증식한다는 특징을 가지고 있다. 대부분의 전립선암은 초기에 호르몬 치료에 잘 반응하여 80-90％의 높은 반응률을 보인다. 그러나, 평균적으로 18-24 개월 후에는 다시 재발함으로써 남성호르몬 비의존성(androgen independent) 상태로 진행된다. 재발된 전립선암은 진행성 호르몬 불응 상태로 발전하여 1-2년 이내에 사망하게 된다. 결국 모든 전립선암으로 인한 사망은 호르몬 불응성 전립선암(hormone refractory prostate cancer, HRPC)으로의 진행에 의해 발생한다고 해도 과언이 아니다(3). 호르몬 불응성 전립선암 치료를 위한 새로운 항암 치료제의 개발이 시급한 실정이며, 그 중 하나가 맞춤형 치료제인 수지상 세포 백신을 이용한 면역치료법이다. 최근까지 전립선암은 이에 대한 면역반응이 낮은 종양으로 알려져 있었으나 최근에 전립선암 조직에 림프구의 침윤이 발견되고 전립선암 환자에서 면역 반응의 증거가 발견되어 면역치료법이 전립선암의 새로운 치료법이 될 가능성을 제시하였다. 특히 인체에서 전문적인 항원제시세포인 수지상 세포를 이용한 백신요법이 제 1 상 및 제 2 상 임상연구를 통해 안전성이 입증되었으며 종양항원에 특이적인 면역반응을 유도할 수 있다는 점이 알려졌다. 수지상세포(Dendritic Cell, DC)는 면역계에 존재하는 세포 중에서 항원을 전달하는 능력이 가장 강력한 항원제시세포이다. 수지상 세포는 항원과 접한 적이 없는 원시 T 세포(naive T cell)을 자극시킬 수 있는 일차면역반응(primary immune response) 유도 능력을 지니며, 또한 면역기억을 유도할 수 있는 특성을 갖는 유일한 면역세포이다(4, 5). 수지상 세포가 강력한 면역반응 활성화 기능을 할 수 있는 것은 항원제시세포(APC, Antigen Presenting Cell)로서 세포 표면에 MHC 분자(I/II) 뿐만 아니라, 보조자극분자(co-stimulatory molecules) 예컨대 CD 80, CD86와 부착 분자(adhesion molecule) 예컨대 ICAM-1들을 고농도로 발현하고 있으며, 여러 가지의 사이토카인(cytokine, IFN-alpha, IL-12, IL-18 등)을 분비하기 때문인 것으로 알려져 있다(6). 수지상세포는 세포 표면에 항원제시분자들(MHC 분자와 보조자극분자들)을 많이 발현하고 있고, IFN-알파, IL-12 등 여러 가지 사이토카인을 분비하기 때문에 항원 특이 세포살해 T 세포의 생성, Th1 세포의 증식 및 활성화를 유도할 수 있다고 알려져 있다(7). 항암 면역반응을 유도하기 위해서는 세포독성 T 세포의 유도가 중요하게 여겨지는데, 세포독성 T 세포 유도 반응은 바이러스의 침입에 의해 주로 이루어진다. 일반적으로 바이러스 항원과 달리 종양 항원은 대개 면역 유도능력이 약하여 그 자체만으로는 지속적이고 효과적인 항암면역 반응을 유도할 수 없기 때문에, 효과적인 항암면역반응을 유도하기 위해서 인체내에서 새로운 항원에 대한 면역유도를 담당하는 가장 강력한 항원전달세포인 수지상세포를 암치료 백신제작에 사용하고 있다(8, 9). 전체 종양항원 대신 종양특이 항원의 특정한 에피토프(epitope)를 합성하여 수지상 세포를 감작시키면 종양세포의 사멸을 유도할 수 있다. 전립선암 환자에게 발견되는 대표적인 특이항원은 전립선특이항원 prostate specific antigen, PSA)과 전립선 산 포스파타아제(prostate acid phosphatase, PAP), 전립선-특이 막 항원(prostate-specific membrane antigen, PSMA)이다. 이들 특이 항원중에서, PAP는 산성 조건하에서 인산모노에스텔을 가수분하는 효소(산성인산효소)이고, 전립선 상피세포에서 생산되며, 전립선 조직에 가장 많이 함유된 당단백질이다. 전립선암 환자의 혈청중 산 포스파타아제 수치가 심하게 상승하는 사실은 이전부터 알려져 있었으나, 주로 혈청에서의 측정된 효소활성이고 장기 특이적 수치에 대에 조사는 어려움이 있었다. 그 후 1946년, Schulmann씨 등은 산 포스파타아제의 전립선 특이 분획에 대한 항혈청의 제작을 보고한 이후 이를 계기로 면역학적 측정법 연구가 진행되었다. 현재에는 전립선 종양 마커로서 널리 인정되고 있다. 본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.