코로나19 백신의 다양한 플랫폼별 개발 현황과 제조 공정 및 품질관리에 관한 기술적 요구사항 doc_id CNTS-00118869594_1

2020년 3월 11일, WHO가 홍콩독감(1968년), 신종플루(2009년)에 이어 세 번째로 팬데믹(세계적 대유행)을 선포한 코로나바이러스감염증-19(이하 코로나19)는 새로운 유형의 코로나바이러스(SARS-CoV-2, 이하 코로나19 바이러스)에 의해 발생하는 호흡기 감염질환이다. 2020년 5월 말 현재 전 세계적으로 약 600만 명의 감염자와 37만 명의 사망자를 내고 있는 이 감염질환은 우리에게 커다란 도전을 던져주고 있다. 이 감염병의 세계적 대유행을 종식시키기 위해서는 궁극적으로 코로나19 백신 접종에 의한 집단 면역력(herd immunity)을 높이는 것이다. 공중보건 위기상황에서 백신 제조사들은 mRNA 백신, DNA 백신, 바이러스 백신 등 기존의 안전성이 검증된 플랫폼 기술과 축척된 데이터를 기반으로 유례없는 빠른 속도로 임상시험에 진입하고 있으며, 식약처를 비롯한 각국의 규제기관은 신속심사, 사전상담 등을 통해 코로나19 백신 후보물질의 임상시험 진입 시간을 단축시켜주고 있다. 코로나19 백신은 현재 핵산(DNA, RNA) 백신, 재조합 백신(아단위 단백질), 불활화 백신, 약독화 생백신, (복제, 비복제) 바이러스벡터 백신, 바이러스유사입자(Virus like particle, VLP) 백신 등 전 세계적으로 다양한 플랫폼을 이용한 개발이 진행 중에 있다. 코로나19 백신은 전통적인 방법으로 생산하는 세균 및 바이러스 백신과 마찬가지로 시작 물질과 제조공정의 적절한 관리가 최종생산물의 관리만큼 중요하다. 코로나19 백신 또한 제조 및 품질관리기준(GMP) 또는 임상시험용의약품 GMP 조건하에서 제조되어야 한다. 따라서 세포배양용 배지의 구성성분을 포함하여 생산에 사용된 모든 물질의 품질관리가 이루어져야 한다. 역가, 함량, 무균, 엔도톡신, 불용성이물, 안정성 등 생물학적제제에 적용되는 일반적인 품질관리시험들이 코로나19 백신에도 원칙적으로 적용되어야 한다. 제조원 자료로는 위약 및 대조약을 포함하여 임상시험에 사용되는 의약품 제조원(위탁 제조원 포함)의 명칭, 주소, 책임범위의 정보를 작성한다. 또한 일부 공정(예, 마스터세포은행 구축)이나 시험을 위탁한 경우에도 해당 정보를 위탁 제조원 자료로 작성한다. 제조방법은 세포은행으로부터 발효, 수확, 정제, 원액, 최종원액, 충전 및 포장까지 일련의 제조과정을 도표로 표시하거나 간략히 적어 제출할 수 있다. 이를 위해 모든 제조단계(즉 단위공정) 별로 원료(원료약품, 출발물질, 용매, 시약, 촉매제 등), 주요장비, 공정별 품질관리 등의 정보를 적절히 작성한다. 특히 정제 단계는 핵산 백신, 단백질 백신 등에서 숙주유래 핵산과 단백질, 잔류배지, 엔도톡신 등을 제거하고 목적 DNA와 단백질 등을 정제해주는 핵심적인 과정으로 재현성과 검증이 필요할 수 있기에 특별한 주의를 기울여야 한다. 원료의약품 단계에서 원료의약품의 명칭, 구조, 물리·화학적 특성뿐 아니라, 대상 유전자 및 벡터 선택이유, 재조합/불활화/약독화 방법, 제품개발 경위 및 선정된 투여경로/투여방법의 타당성 등 제품의 개발과 생산에 관한 일반정보가 확보되어야 한다. 임상시험용의약품 단계에서 원료약품 및 그 분량은 문서화되어야 하며, 이 문서에는 주성분 및 첨가제 성분들의 배합목적, 성분명, 규격, 분량을 기재하고 주사제는 단위용기[1바이알, 앰플, 병 또는 프리필드시린지 등](용량 또는 질량 표기)중의 함량으로 작성한다. 국내 사용례가 없는 첨가제의 경우, 첨가제에 대한 물리·화학적 성질에 관한 자료, 독성에 관한 자료, 배합목적 및 용도에 관한 자료, 안정성에 관한 자료(완제품에 대한 시험자료도 가능) 등을 제시하여야 한다. 제조 공정의 중요한 단계들, 예를 들어 세포은행, 원액, 최종원액, 임상시험용 의약품(완제) 제조 단계마다 기준 및 시험방법이 설정되고 이에 따라 분석된 배치의 시험 결과가 제시되어야 한다. 코로나19 백신 개발 초기단계에서 확정된 규격이 요구되지는 않으나 확인, 함량, 역가, 순도 등의 각각의 규격 설정의 근거를 간략히 설명할 수 있어야 한다. 규격시험은 백신의 특성을 반영하여야 한다. 예를 들어 DNA 백신의 경우, 규격시험으로 플라스미드 절편확인시험, 성상, 순도, mRNA 발현확인, 엔도톡신함량, 무균시험 등이 고려될 수 있고, 재조합 백신의 경우, SEC-HPLC, 함량, 역가, EIA 등이 필수적으로 고려될 수 있다. 또한 일반적으로 개발 초기단계에서 모든 항목에 대한 시험방법 밸리데이션 보고서는 제출되지 않으나 시험방법 밸리데이션 수행을 위한 허용한도와 파라미터(특이성, 직선성, 정밀성, 정확성 등)를 표 서식으로 제시하여야 한다. 일반적으로 세포은행과 바이러스주의 특성분석 시험은 세포확인, 세포형태, 무균, 마이코플라스마, 외래성오염인자부정시험, 전자현미경 등이 고려된다. 그러나 코로나19 백신은 현재 다양한 플랫폼으로 개발 중이므로 각 플랫폼마다 아래 내용들을 추가로 고려해 볼 수 있다. DNA 백신의 경우, 확인시험, 함량(strength), 생물학적 활성과 순도를 포함한 주성분의 특성분석에 관한 자료를 제시하여야 한다. 정제된 플라스미드의 특성을 화학적, 물리학적, 생물학적 방법으로 밝히는 것이 필수적이며 플라스미드의 전체 염기서열을 분석하여야 한다. DNA의 변형(비가역적인 변성분자 형성, 핵산분해효소에 의한 부분적 분해 등)은 생물학적 및 면역학적 특성에 영향을 미칠 수 있으므로 주의를 기울여야 한다. 정제된 원액, 최종원액, 임상시험용의약품에 있을 수 있는 숙주세포 잔여물, 잔여 RNA와 염색체 DNA 등 제조과정에서 쓰인 물질과 배지 구성물 등에 대한 자료를 제시하여야 한다. 적절한 안정성 평가는 코로나19 백신 개발에 있어 필수적인 부분으로, 임상시험계획 승인 후 코로나19 백신 임상시험에 사용할 로트에 대해서 안정성시험계획에 따른 실시간적으로 안정성 평가가 가능하다. 임상시험계획 승인 신청 시에는 동일 플랫폼에 대한 백신의 안정성 자료 등 코로나19 백신 후보물질의 안정성에 대한 근거 및 안정성시험 계획이 제시되어야 한다. 안정성시험은 특별한 사유가 없는 한, 원칙적으로 실제 사용될 용기에서 원액, 최종원액, 임상시험용의약품 등에 대해 장기보존시험을 실시하며, ‘의약품 등의 안정성시험 기준(식약처 고시)’, ‘생물의약품 안정성시험 가이드라인(식약처, 2015년)’을 준수해야 한다. 수행된 시험법의 종류와 사용된 방법, 시험결과는 표, 그림, 서술과 같은 적절한 양식으로 저장조건, 재시험날짜(유효기간), 결론 등을 포함하여 준비하여야 한다.