코로나19 백신 개발을 위한 비임상 단계의 독성 및 효력 시험, 면역원성 평가 및 유효성 산출에 관한 가이드라인 doc_id CNTS-00118869594_2

코로나19 백신에 대한 비임상 프로그램에서 수집되는 데이터의 수준은 백신의 플랫폼 및 동일 플랫폼의 다른 백신에서 수행되었던 비임상 및 임상 데이터의 수준에 따라 결정될 수 있으며 안전성이 확보된 플랫폼 기술 기반의 코로나19 백신의 경우 최초 임상시험 이후로 일부 비임상시험자료의 제출이 유예될 수 있다. 이 경우 코로나19 백신 개발사는 최초 임상시험 진입 전에 생략되는 비임상 시험 항목에 대한 과학적으로 타당한 사유 및 일정(타임라인)이 포함된 향후 수행 계획을 제출하는 것이 요구된다. 예를 들어 개발하고자 하는 코로나19 백신과 동일한 제조공정 및 plasmid backbone에 유사한 항원을 발현하는 Insert만 다른, 이미 안전성이 확인된 DNA 백신의 경우 과거의 임상 및 비임상 데이터를 제시함으로 코로나19 DNA 백신에 대한 일부 비임상시험(예, 반복독성시험자료, 체내분포시험 등)을 최초 임상시험과 병행하여 수행하는 것을 고려해 볼 수 있다. 코로나19 백신에서의 독성시험은 공정 중의 불순물, 제품 첨가제, 특히 항원물질로 인한 과도한 면역반응으로 인해 발생할 수 있는 잠재적 독성을 검증하는데 있다. 따라서 동물종, 투여량 등의 선택은 이러한 관점에서 고려되어야 한다. 독성시험에서 동물종은 코로나19 백신 항원에 대해 면역반응을 보이거나 코로나19 바이러스에 감수성이 있는 종으로 선택한다. 독성시험에서 투여용량은 코로나19 백신 항원에 의해 최대 면역반응(예, 최대 결합 항체가)에 노출될 수 있도록 설계되는 것을 권장한다. 이는 예비 용량-면역반응 시험을 통해 결정될 수 있다. 그러나 일반적으로 임상시험에서 사용되는 최고 투여용량을 그대로 사용하는 것도 인정될 수 있다. 동물종 및 투여부위에 따라 시험약의 총 부피로 인해 임상시험 최고용량을 투여하는데 제한이 있는 경우에는 여러 부위를 나눠서 주입할 수 있다. 임상시험에서 단회 투여하는 백신의 경우에도 반복투여독성시험이 권장되며, 투여 횟수는 일반적으로 ‘임상시험에서 적용되는 횟수 + 1’ 이상을 고려할 수 있다. 투여 간격은 예비 용량-면역반응 시험에서 결과를 고려하여 설정하거나 임상시험에서의 투여 간격 보다 짧게 설정할 수 있다. 독성 증상의 회복 및 지연성 독성을 파악하기 위해 회복군을 별도로 두는 것이 권장된다. 실험동물이 코로나 바이러스에 대한 감수성이 있는 종(예, 원숭이)인 경우 코로나 백신의 중요한 잠재적 위해성인 Enhanced disease가 평가 항목에 포함되도록 설계되는 것이 바람직하다. 생식·발생독성시험은 해당 임상시험 단계 시 가임기 여성이나 임산부를 대상에 포함되는 경우 고려될 수 있으며 이와 상관없이 3상 임상시험 진입 전까지 수행되는 것이 권장된다. 유전독성시험 및 발암독성시험은 일반적으로 필요하지 않으나 새로운 면역증강제 및/또는 첨가제가 포함된 경우 고려하여야 한다. 단회독성시험 및 국소내성 시험은 반복독성시험의 일부로 평가될 수 있다. 효력시험은 코로나19 바이러스에 감수성이 있는 즉, 바이러스에 감염되어 코로나 감염증의 증상을 보이는 동물에서 면역 후 공격시험을 통해 방어여부를 확인하는 것이 원칙이며 가능하다면 공격시험 시 면역원성 결과와 방어효과와의 상관관계(ICP)를 파악하는 것이 권장된다. 공격시험은 임상 예정인 특정 백신의 방어효과에 대한 근거를 제공하기 위해 적절한 동물 모델에서 수행되는 것이 바람직하다. 현재 hACE-2 형질전환 마우스, 햄스터, 페렛, 비인간 영장류 등에서 공격시험 연구가 진행되고 있지만 현재의 과학적 수준에서 인정되는 적합한 모델동물이 없을 수 있으므로 최초 임상시험 진입 전까지 공격시험을 완료하지 못할 수 있다. 이 경우 타당성이 인정된다면 효력시험자료로 면역원성 시험을 실시할 수 있다. 면역원성 시험은 코로나19 바이러스와의 결합항체가 뿐만 아니라 방어 효과를 예측할 수 있는 기능적 면역반응(예, 중화항체 반응)에 대한 시험도 최초 임상시험 진입 전에 확인하는 것을 원칙으로 한다. 면역원성 시험의 종류는 해당 백신의 면역학적 작용기전(면역반응을 일으키는 세포의 종류 및 이러한 과정을 촉진시키는 항원의 종류 등)에 따라 달라질 수 있다. 비임상 효력시험과 마찬가지로 임상시험에서의 체액성 및 세포성 면역원성에 대한 평가 항목 및 수준은 해당 백신의 면역학적 작용기전에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어 유전물질이나 바이러스 형태로 인체에 접종되는 백신의 경우 T 세포반응에 대한 면역원성 시험이 고려될 수 있다. 면역원성 평가는 코로나19 바이러스와의 결합 항체가뿐만 아니라 방어 효과를 예측할 수 있는 기능적 면역반응(예, 중화항체 반응)에 대한 시험도 포함하는 것이 바람직하다. 면역원성 평가변수에 대한 정의는 측정시점, 시험법 등을 포함하여 명확히 설정하는 것이 바람직하다(예, 항체양전율 : XXX 시험법으로 측정한 SARS-CoV-2 Spike S1+S2 단백질에 대한 결합항체가가 베이스라인(D1) OO 미만에서 2차 접종 4주 후 OO 이상인 시험대상자의 분율). ICP(Immunological correlate of protection) : 흔히 임상적으로 명백한 감염성 질환에 대해 백신에서 유도된 예방과 상관관계가 있는 면역반응의 유형(type) 및 양(amount)이라고 정의되며, 임상 유효성을 예측하는 것으로 간주된다. 일부 백신 유형의 경우, ICP는 감염에 대한 백신 유도 방어와 상관관계가 있는 면역반응의 유형 및 양이 될 수 있다(예, A형 및 B형 간염 백신). ICP는 기전적(mechanistic)일 수도 있고(즉, 바이러스를 중화시키는 항체 또는 혈청 살균 항체와 같이 방어와 인과관계가 있는 경우) 비기전적(non-mechanistic)일수도 있다(즉, 백신접종으로 예방된 사람들에게서 인과 관계가 없는(non-causative) 면역반응이 발생하는 경우, 예를 들면 대상포진의 방어 상황에서 수두 대상포진 바이러스(VZV)에 대한 혈청 면역글로불린 G(IgG)가 방어의 척도가 되지는 않는다). 유효성(Efficacy) : 백신 유효성은 직접적 예방(즉, 백신접종군에서 백신 접종에 의해 유도된 예방)을 기준으로 평가한다. 시험 중인 감염질환에 대해 백신접종을 받지 않은 대조군(ARU)과 백신접종(ARV)군 사이에서 질병 발병률(AR)의 비례 감소(proportionate reduction)가 가장 일반적으로 사용되는 척도이다. 백신 접종 군에서 질병의 상대위험(RR)으로부터 (ARU-ARV/ARU)×10 과 (1-RR)×100로 계산될 수 있다. 이 추정은 절대 백신 유효성(absolute vaccine efficacy)이라고 할 수 있다. 또는 시험 중인 감염질환에 대해 백신접종을 받은 대조군과 후보백신 접종을 받은 시험군과의 사이에서 질병 발병률의 비례 감소에 대한 척도로도 정의될 수 있다. 이 추정은 상대적 백신 유효성이라고 할 수 있다.