코로나19 백신의 임상시험 설계 시 유효성 및 안전성 평가를 위한 주요 고려사항과 가이드라인 doc_id CNTS-00118869594_3

1차 유효성 평가변수는 증증도(Severity)와 상관없이 첫 백신 또는 위약 접종 14일 후 실험실적으로 확인된 코로나19 발생률로 정의될 수 있다. 시험약을 접종 받은 시험군과 동시에 무작위 배정된 위약을 접종 받은 위약 대조군과의 코로나19 발생률을 비교한다. 기타 평가변수로 중증의 코로나19 및 코로나19로 인한 사망 발생, 다회 투여 백신의 경우 마지막 백신 또는 위약 접종 14일 후의 코로나19 발생, 1차 평가변수의 다양한 하위군(예, 연령군별) 분석, 백신으로 유도된 면역반응 및 ICP 탐색, 코로나19 발생 대상자의 가정이나 다른 집단 내에서 바이러스 전파 양상, 코로나19 발생 대상자의 코로나19 바이러스 유전자형 등을 설정할 수 있다. 임상시험계획서에는 백신 투여군과 위약군간의 예상되는 효과 크기에 미리 규정하고, 이 크기가 임상적으로 이점이 있는지에 대한 근거를 제공하는 것이 권장된다. 코로나19 백신의 유효성에 대한 점추정치는 WHO에서 제시한 바와 같이 최소 50% 이상, 95% 신뢰한계의 하한 값은 최소 30% 초과가 요구된다. 90% 검정력과 단측 1종 오류(α)가 0.025일 경우 우월성 검정을 위해 시험약 및 위약에 대해 총 150명의 코로나19 증례 수가 필요하다. 유효성 평가를 위한 주기적 추적관찰은 시험대상자의 백신 접종 후 발병 시기를 정확히 측정할 수 있도록 설정하고 백신의 방어효과가 충분히 있다고 확인되더라도 추적관찰 기간은 안전성 추적관찰을 포함하여 적어도 1년 이상 설정하는 것이 바람직하다. 만일 유효성 결과를 평가하기 위한 추적관찰기간을 앞당기려면 이에 비례하여 모집하는 시험 대상자수를 더 늘려야 한다. 유효성 평가의 검정력을 높이기 위해서 시험대상자 모집 지역은 코로나19 증례 수를 높일 수 있는 코로나19 발병 지역의 선택이 중요하다. 임상시험계획서에는 임상시험의 목적을 명확하고 구체적으로 제시하고, 임상시험의 목적에 따라 평가 변수 및 평가 방법을 설정하는 것이 바람직하다. 본 가이드라인에서 제시하지 않은 코로나19 백신의 임상시험에 대한 일반적인 사항은 ‘백신 임상평가 가이드라인(식약처, 2017년)’을 참고할 수 있다. 백신의 안전성·유효성을 담보하기 위해서 백신 자체의 효과뿐만 아니라 임상시험 과정 중의 정확한 접종방법도 중요하다. 특히 세포 내로 백신물질을 전달하는 기구(예, DNA 백신에서 전기천공기)를 사용하거나 근육이 아닌 피내, 피하로 주사하는 경우 접종방법이 까다로울 수 있으므로 임상시험자에 대한 접종법 교육, 기기 매뉴얼 제공 등에 대한 내용을 임상시험계획에 포함하는 것이 바람직하다. 한편, 사람 공격 접종시험(COVID-19 human challenge studies)은 윤리적인 문제가 있어 신중히 설계되고 모니터링되어야 하는 디자인이다. 이와 관련하여 최소한 지켜야 할 사항을 WHO에서 발표하였다. 코로나19 백신의 특성을 고려하여 체계적인 안전성 모니터링 계획이 요구되며 수립된 계획에 따라 수집되는 안전성 정보는 코로나19를 이해하는데 도움이 될 것이다. 일반적인 이상반응 평가항목 및 평가기준은 ‘백신 임상시험 이상반응 중증도 평가 가이드(식약처, 2011)’를 참고하고, 제조사는 이외에도 별도의 AESI(Adverse Event for Special Interest)를 설정하는 것이 권장된다. 현재까지 코로나19의 병리기전에 대한 정보가 제한적이므로 유사한 호흡기 질환(예, RSV, MERS, SARS)에 대한 백신 개발과정에서 발생하였던 안전성 고려항목 및 코로나19에 높은 사망률을 보이는 기저질환을 AESI 평가항목에 포함할 수 있다. 특히 Enhanced disease는 현재의 과학적 수준에서 코로나19 백신에서 나타날 수 있는 가장 중요한 잠재적 위해성이므로 이에 대한 평가계획이 임상시험 계획에 포함하는 것이 바람직하다.