마그네슘 합금을 이용한 정형용 임플란트의 특성, 안전성 확보를 위한 합금 조성 및 불순물 관리, 그리고 허가·심사를 위한 가이드라인 안내 doc_id CNTS-00118871651_1

현재 대부분의 정형외과용 임플란트는 PLLA(Poly L-lactic acid), PGA(Polyglycolic acid)등의 고분자 흡수성(Biodegradable) 원재료와 타이타늄 및 PEEK(Polyetheretherketone) 등 비흡수성 원재료를 사용하여 제조한다. 최근 미국, 유럽, 일본 등을 중심으로 마그네슘 합금의 특성인 생체흡수성 및 골융합 효과를 활용하여 정형용 임플란트 분야에 활용하기 위한 연구․ 개발이 활발히 진행되고 있다. 따라서 마그네슘 합금을 이용한 정형용 임플란트의 신속한 허가지원과 안전성 성능 확보를 위한 평가항목 제시 및 신속한 허가지원을 위해 허가·심사 가이드라인을 선제적으로 마련하게 되었다. 본 가이드라인은 흡수성 금속인 마그네슘 합금을 이용한 정형용 의료기기 허가·심사 시 주요 고려해야 할 사항 및 민원인이 작성하기 어려워하는 심사의뢰서 각 항목별 기재방법, 허가·심사 제출자료 및 임상자료심사 대상 판단 기준 등에 대해 소개하여 허가 심사 자료 작성에 실질적인 도움을 주고자 하였다. 생체흡수성 금속으로 제조된 임플란트는 인체에 이식된 후 시간이 지남에 따라 충분한 기계적 특성을 유지하면서 점차적으로 분해될 것으로 예상된다. 이러한 임플란트는 부식에 의해 분해되므로, 분해산물은 인체가 수용할 수 있는 속도로 방출되어야 한다. 일반적으로 흡수성 금속은 주로 마그네슘(magnesium), 철(iron) 또는 아연(zinc)의 세 가지 원소 중 하나로 구성된다. 강도, 연성, 내피로성 및 내식성과 같은 특성을 향상시키기 위해 이들 기반 원재료에 다양한 합금 원소가 첨가된다. 마그네슘 합금은 밀도가 골(인체 뼈)와 유사하고(1.8g/cm3) 탄성계수(42–45 GPa)가 골에 가까워 뼈를 고정하기 쉽고, 금속원재료이기 때문에 고분자 소재인 PLLA 및 PEEK에 비해 강도가 높다는 장점을 가지고 있다. 그러나 기존의 비흡수성 임플란트용 금속원재료인 스테인레스, 타이타늄과 비교하면 강도와 연성이 낮아 높은 하중을 견디기는 어려울 수 있다. 또한 분해에 의하여 발생하는 체적감소와 뼈의 유합정도로 인해 발생할 수 있는 하중의 변화도 고려하여야 한다. 마그네슘합금 조성은 다양한 합금원소가 존재하지만 인체에서 흡수되는 합금인 만큼 인체 독성이 우려되는 합금첨가원소의 사용량은 최대한 줄이는 것이 바람직하다. Zr 및 인체 내에 다량 존재하는 Ca, Zn을 합금 첨가원소로 이용하는 것도 제품 안전성을 확보하는 하나의 방법이다. 마그네슘 합금첨가원소에는 희토류(RE), Li(리튬, Litium), Sr(스트론튬, Strontium) 등 기존에 임플란트용 합금으로 사용된 실적이 거의 없는 원소가 포함된 경우가 많고, 일부 합금원소는 문헌 등에 세포독성 결과가 보고된 것이 있는데 이러한 원소를 활용할 경우에는 분해에 의해 인체에 흡수될 때 생체에 미칠 수 있는 영향에 대한 상세한 평가가 필요하다. 인체에 미치는 영향이 적은 합금첨가원소를 활용하여 생체적합성을 확보하는 것이 바람직하며, 특히 합금원소의 종류와 조성비에 따라 성능과 분해속도가 크게 변화하기 때문에 사용되는 임상부위에 적합한 합금원소와 조성비를 선정하는 것이 중요하다. 세포 배양액 추출 시 Al(알루미늄)분말에서 용출한 Al이온은 세포독성이 강하다. 마그네슘 합금의 품질에 영향을 미치는 Fe, Cu, Ni, Co등 미량 원소의 양을 규정할 필요가 있다. 인장 강도 또는 부식 속도와 같은 특성을 개선하기 위해 합금 원소가 의도적으로 기지 원소에 추가될 수 있다. 이러한 원소는 합금의 상당 부분을 차지할 수 있으므로 신뢰성 확보를 위해 신중하게 설계하고 제조 중 관리 및 감시가 필요하다. 체내에서 쉽게 제거되는 기지 원소와는 달리, 합금 원소는 종종 필수 영양 성분이 아닐 수 있으며, 때로는 임플란트삽입 부위에서 기지 원소보다 더 오랜 시간 동안 남아있을 수 있다. 코팅 또는 표면처리 등 추가 공정이 진행될 경우, 체내에서 임플란트 삽입 부위로부터 다른 곳으로 이동할 수도 있다. 이들 합금 원소의 체내에서의 반응 경로, 위치 및 잔류 기간을 고려하는 것이 중요하다. 기지 원소와 마찬가지로, 합금 원소의 방출 속도는 알려진 독성 수준보다 낮아야 한다. 따라서 이러한 원소들의 독성에 대한 위험 평가는 생체적합성 평가 시 함께 수행되어야 한다. 불순물은 의도적으로 합금에 첨가되지 않는 것으로 원료 자체의 불순물 또는 임플란트 제조 중에 포함되는 물질이다. 이러한 맥락에서, 불순물은 미량 원소, 오염 물질 및 의도하지 않은 원소를 포함할 수 있다. 불순물은 일반적으로 매우 낮은 농도로 잔류해야 한다. 불순물의 주요 관심사는 임플란트의 성능에 미치는 영향이다. 예를 들어, 마그네슘 합금의 경우, 미량의 철, 니켈 또는 구리는 양극 마그네슘과 음극 불순물 사이에 미세 갈바닉 셀(micro galvanic cell)을 형성함으로써 내식성을 매우 크게 감소시킬 수 있다. 문헌상으로 Fe는 0.005% 미만, Cu: 0.05% 이하, Ni: 0.005% 미만을 기준으로 하고 있으며 초과할 경우 분해 속도 등에 심각한 영향을 줄 수 있다고 알려져 있다. 모든 금속에서 일부 기준치를 초과하는 성분(inclusions)(예: 산화물, 질화물, 금속간 화합물 등)도 임플란트의 강도와 피로 수명을 제한할 수 있다. 적절한 위험관리 및 품질경영 시스템을 통해 이러한 부작용이 발생하지 않도록 불순물을 충분히 낮추어 관리할 수 있어야 한다. 따라서, 이러한 불순물의 독성에 대한 위험 평가는 생체적합성 평가 시 함께 수행되어야 한다. 원재료는 의료기기 허가 신고 심사 등에 관한 규정 제10조(원재료)에 따라 작성한다. 마그네슘 합금을 이용한 이식용 의료기기는 전기를 사용하지 않는 의료용품에 해당되므로 1호 각 목에 따라 작성하며, 원재료 기재 시 국문으로 기재하거나, 영문 기재 시에서는 국문(영문)으로 병기하여 기재한다. 또한 원재료 항목에는 마그네슘 합금 표면 처리에 이용 된 표면처리방법을 별도로 기재해야 한다. 마그네슘 합금의 화학 조성비 시험방법은 ASTM F3160-16 등[7] 을 참조한다. 화학 조성을 기재할 때 최종제품의 성능에 영향을 주는 불순물 함량을 기재하여야 한다. 모든 원재료는 불순물을 포함하고 있다. 경우에 따라서 용해를 하는 동안 불순물이 제거되기도 하지만, 일부는 소재나 완제품에 남아있을 수 있다. 따라서, 전체 불순물의 정도를 알 수 있도록 합금의 제조 중에 나타나는 양과 품질관리를 위한 허용기준의 설정이 중요하다. 합금의 성능에 큰 영향을 미치는 것으로 알려진 불순물들은 개별적으로 지정된 허용 기준을 관리해야 한다. 마그네슘 합금에서 중요한 불순물로 철, 니켈 및 구리 등이 있다. 분량(조성비)은 완제품 부분품 또는 원재료 등을 구성하기 위하여 혼합(mixing, alloy, blend)되는 원재료 첨가제 또는 색소의 혼합비(단위포함)를 기재한다. 다만, 미량이 혼합되어 분량(혼합비) 기재가 무의미하거나, 정확한 양으로 기재하는 경우가 구성 원재료의 확인(identification)에 도움이 될 경우에는 분량 대신에 혼합(첨가 또는 코팅)된 양을 기재한다. 원재료가 화학반응(경화 반응 등)이 발생하여 최종 제품의 원재료 확인이 어려운 경우 화학반응전의 원재료명과, 분량을 기재하고 화학반응의 종류(광중합, 개환중합 등)를 명기한다. 표면처리(코팅 등)된 원재료의 경우에는 원재료명을 기재하고, 분량에는 사용(도포된) 양을 명기하고, 정량 기재가 불가한 경우 기재를 안 할 수 있다. 분량은 각 원재료별로 포함되는 분량을 기준(%)으로 기재하며, 투입되는 분량을 확인할 수 있는 근거자료를 함께 제출해야 한다. 특히, 각 원재료별로 배합목적 등을 확인할 수 있는 근거자료의 제출이 필요하다. 비고는 부분품별로 인체접촉여부 및 접촉부위를 기재한다.