이종장기이식의 면역거부반응 극복을 위한 형질전환 돼지 연구와 암 및 질병 관리를 위한 국가적 연구 사업 현황 doc_id PCY_201504220915095011_4

돼지 세포 표면에 존재하는 당(sugar) 성분인 알파-갈(1,3-α-Galactose)에 의해 혈청보체계와 혈액응고계가 활성화되어 이식 후 수 분 이내에 초급성 거부반응이 나타난다. 이것을 극복하는 방법이 활발히 연구 중인데, 알파-갈 전이효소가 제거된 형질전환돼지가 2002년 미국에서 개발되었고(Science 2002;295:1089), 국내에서도 2009년 4월 알파-갈 합성효소 유전자 중 하나가 제거된 미니돼지 지노, 지노 2의 개발 성공과 더불어 활발한 연구가 이루어져 향후 이종이식 연구에 널리 사용될 것으로 예상된다. 자연항체, 자연살해세포, 단핵구에 의해 혈관내피세포가 활성화되어 나타나는 급성혈관성 거부반응은 혈청보체 조절인자를 형질전환한 돼지를 제작하고 혈관내피세포의 안정화, 내피세포유래 면역 매개물질 조절, 혈소판 기능조절로 극복 가능할 것으로 예상된다. 농촌진흥청 바이오장기연구단에서 이종 간 장기이식 시 면역거부반응을 연구 중인 충남대 진동일 교수와 ㈜엠젠은 인간의 면역기능 유전자 중 ʻFasL(Fas Ligand)ʼ 유전자를 발현시킨 형질전환 복제 미니돼지를 개발하여 2009년 5월 11일 태어났다. 2009년 5월 탄생한 형질전환 돼지 ʻ지노ʼ의 경우 돼지 알파-갈 유전자를 제거한 것이라면, FasL 형질전환 복제돼지는 인체의 면역세포 관련 유전자 중 하나를 돼지에게 발현시킨 것으로 장기를 이식할 때 돼지가 아닌 인체의 장기로 인식, 세포 독성 효과를 크게 감소시킬 수 있을 것으로 기대된다. 농촌진흥청에서는 2010년 8월 초 급성 및 급성 면역거부반응 유전자 2개를 동시에 제어한 다중 유전자 제어 형질전환 복제 미니돼지 ʻ믿음이ʼ를 생산했다. ʻ믿음이ʼ는 면역거부반응을 일으키는 알파-갈 유전자를 제거하고 초급성과 급성 거부반응에 관여하는 유전자인 MCP와 CD46를 삽입해 생산한 것으로, 유전자를 조작한 미니돼지 체세포를 일반돼지 난자에 주입시켜 탄생시켰다. 바이오신약장기사업에서 형질전환 미니돼지를 생산 중인 이왕재 교수 연구팀은 2011년 현재 알파-갈 유전자가 제거된 무균 미니돼지를 유지해오고 있으며, 복합형질전환 세포주 개발과 개발된 세포 및 조직의 당질 분석과 혈액 응고 분석 기술을 확보해 나가는 중이다. 서울대 의대 안규리 교수와 수의대 이병천 교수 연구팀은 종양괴사인자 (TNF-α)를 차단하는 sTNFRI-Fc 단백질을 가진 형질전환 복제돼지를 세계에서 처음으로 확보하고 2011년 7월 해외 유명 저널인 Transplantation 에 게재했다(Transplantation 2011 27;92(2):139-47). 종양괴사인자는 이종장기 이식거부반응에서 중요한 역할을 하기 때문에 형질전환 돼지를 이용함으로써 거부반응을 극복할 수 있을 것으로 기대된다. 이종장기이식은 인공장기 및 줄기세포 분화 기술을 이용한 장기이식에 비해 빠르게 임상에 적용할 수 있는 기술이다. 형질전환돼지 개발, 이식거부반응의 기전규명, 새로운 면역억제요법의 개발로 이식된 장기가 장기간 생존하고 기능을 유지할 수 있음이 영장류 실험을 통해 입증되고 있다. 향후 보체 활성, 응고증, 세포 매개성 거부반응과 같은 남아있는 장벽을 하나씩 극복해 간다면 머지않은 장래에 이종장기이식은 생명을 구하는 중요한 치료수단으로 자리 잡을 것이다. 이러한 과학기술의 발달과 더불어 안정성 확보와 윤리적 문제도 함께 해결되어야 한다. 모든 연구자가 이종장기이식이 가져올 수 있는 위험성을 염두에 두고 세계이종이식학회나 World Health Organization(WHO)에서 제시하는 국제적인 가이드라인에 따라 이종장기의 임상시험이 이루어져야 한다. 우리나라도 최근의 연구 성과에 따라 이종장기이식 임상연구가 수행될 가능성에 대비하기 위해 임상가이드라인 등 제도화를 추진하고 있다. 보건복지부는 국민보건의 향상에 이바지하기 위해 암에 관한 전문적인 연구와 암환자의 진료 등을 위해 2000년에 국립암센터법을 제정하여 국립암 센터를 설립·운영하고 있으며, 암의 발생·예방·진단·치료 및 관리 등에 관한 연구로 기관고유 연구사업을 추진하고 있다. 아울러, 1996년도에 제1차 암정복 10개년 계획(1996∼2006년)을 수립하고 암정복 추진단을 발족하여 암정복추진연구개발사업을 추진하였으며, 현재는 제2기 암정복 10개년계획(2006∼2015년) 기간으로 지난 1기 기간 동안 축적된 기반을 바탕으로 국민의 암발생률 및 암 사망률을 감소시키고 치료하는데 주력하고 있다. 2003년부터 2013년까지 국립암센터 기관고유연구사업과 암정복추진 연구개발사업으로 총 2,181억 원의 정부연구개발 자금이 지원되었으며, 향후 암에 관한 연구와 투자는 국민의 보건상향에 중요한 만큼 선진국에 버금가는 투자를 할 수 있도록 확대 되어야 할 것이다. 국립암센터는 국립암센터 기관고유 연구사업(intramural program)을 통하여 암연구기반구축 및 국가암관리 사업 기획·평가를 수행하고 있고, 암정복추진 연구개발사업(extramural program)을 통하여 국내 암연구 수준 향상 및 저변 확대를 위한 암연구자의 연구활동을 지원하는 등 기관 자체 연구자원과 외부 연구자원의 상호보완적 활용으로 연구개발 성과를 극대화하고자 노력하고 있다. 특히 한국인의 주요 암(위·간·폐·대장·자궁·유방암)의 발생률 및 사망률을 낮추고 치료율을 제고시킬 수 있도록, 단순 기초 연구를 지양하고 기초연구와 임상연구 결과를 상호 유기적으로 연계할 수 있는 ʻ중개연구(Translational Research)ʼ에 중점을 두고 있다. 그리고 암 관련 기술개발을 통해 우리나라 생명공학 분야의 국가 경쟁력 향상에 기여하는 실용화 과제 수행을 지원하고 있다. 질병관리연구는 주로 질병관리본부 국립보건연구원의 자체 수행과제로 이루어져 있다. 그러나 유전체분석과제 등과 같이 기기구입과 관련 전문가 확보 등 부가적 비용이 필요한 경우에는 용역과제의 형태로 외부 연구기관에 위탁하여 수행하고 있다. 연구 사업의 주요 내용은 다음과 같다. 주로 감염병에 대한 진단 및 예방치료 연구, 병원 감염 원인균을 찾고 그에 대한 해결방법을 찾고자 하는 연구, 생물테러 등에 이용되어 국민 안전을 위협할 수 있는 고위험병원체에 대응하기 위한 기술개발연구, 비만·당뇨 등 생활습관의 변화로 인하여 급증하고 있는 만성질환 예방연구를 수행하고 있다. 또한 한국인의 유전 형질에 따른 질병 발생 추이를 확인하고 그에 따른 질병예측 프로그램 개발을 위한 유전체연구사업을 수행하고 있다. 질병관리본부는 이들 연구사업의 수행을 바탕으로 국민 건강 증진에 기여하는 일선 기관으로서의 역할을 다하고자 노력하고 있다.