환자등록자료를 활용한 연구 설계 시 환자-대조군 선정, 비교집단 구성, 표본 추출 및 자료 연계 시 고려해야 할 방법론적 요소와 주의사항 doc_id PCY_201711220109536521_4

환자-대조군(case-control study) 연구에서는 특정 질병을 가지거나 부작용을 경험한 사람들을 환자군으로, 대표성이 있는 기반 집단인구 중 질병이 발생하지 않은 사람들을 대조군으로 선정한다. 적절히 설계 및 수행되는 경우, 인구집단 전체를 대상으로 코호트 연구를 수행하여 얻어지는 것과 유사한 결과를 도출할 수 있다. 환자-대조군 연구 설계는 드물게 발생하는 질환의 원인요인을 이해하는 데 흔히 사용된다. 질병 발생자(case) 전체 및 질병 비발생자(non-case)의 표본을 대상으로 정보를 수집하게 되므로, 전체 인구집단에서 노출군과 비노출군 모두에게서 정보를 수집하는 것보다 효율적이고 비용-효과적이다. 이와 같이 등록자료 내에서 환자군 및 대조군을 선정하는 환자-대조군 연구를 코호트내 환자-대조군 연구(nested case-control study)라 한다. 미국에서 경구피임제 사용과 암 발생 간 관련성을 밝히기 위해 암등록자료(Surveillance Epidemiology and End Results (SEER) program)를 활용하여 수행한 연구가 대표적인 예이다. 비록 단일군 연구의 한계를 극복하기 위해 노력의 일환으로 하나 이상의 비교집단을 이용하지만, 다수의 비교집단은 결과해석에 또 다른 문제를 야기하게 된다. 예를 들면, 비교를 통한 안전성과 유효성 평가의 결과는 비교집단에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로 설계 단계에서 연구를 위해 가장 이상적인 비교집단에 대한 정의를 내리고, 이렇게 선정된 대상들의 자료를 수집해야 한다. 또한 민감도 분석을 통하여 다른 비교집단을 이용하여 결과의 확실성을 검정할 수 있다. 비교집단의 선택은 임상시험에서보다 환자등록자료를 활용한 연구에서 더욱 복잡하다. 임상시험에서는 결과를 교란시키는 것으로 알려져 있거나 알려지지 않은 위험요인의 분포를 균일하게 하기 위해 무작위배정을 사용하지만, 환자등록자료를 활용한 연구에서는 측정된 교란변수의 통제를 위한 계획과 분석적 기법을 사용해야 한다. 일반적으로 사용되는 전략은 환자들의 나이와 성별과 같은 주요 인구학적 변수를 활용한 짝짓기 방법이 있다. 짝짓기는 비슷한 기간 동안 질병을 앓았던 환자 혹은 새로운 질병에 대해 약물 치료를 받고 있는 환자와 같이 특별한 선택기준을 세워 이루어지게 된다. 이러한 선택기준은 환자집단을 비슷하게 만들지만 대상집단을 보다 좁게 정의하면서 외적타당도에 제약을 가져올 수 있다. 비확률 표본추출은 확률표본추출이 불가능하거나, 모집단이 알려지지 않았거나 불확실한 경우 사용된다. 표본의 대표성을 가정할 수 없을 뿐만 아니라 표본의 정확성에 대해 검증할 방법이 없으며, 확률이론을 쓰지 않기 때문에 통계적 검증이 불가능하다. 하지만 조사의 초기 단계에 개략적인 정보가 필요한 경우 복잡한 절차가 요구되는 확률표본추출보다 비용면에서 효율적이다. 환자-대조군 연구에서의 짝짓기는 대조군에 대한 표본추출 전략으로써 종종 사용되어 진다. 이는 환자군과 대조군 간에 가능한 교란변수(나이, 성별 등)를 짝짓기하여 추출하는 방법으로 분석과정에서 교란변수의 영향을 줄일 수 있다. 이 방법은 대상자가 제한되어 각 그룹마다 충분한 표본수가 불가능할 때, 혹은 환자-대조군/코호트 연구에서 보충적 자료를 위한 소집단(subgroup)을 생성할 때 사용되어 진다. 관측가능 집단은 표본을 추출하기 위해 규정된 모집단으로, 지리적, 인구학적, 질병, 시간적 특성 등을 고려하여야 한다. 선택 및 제외기준으로는 지리적, 인구학적, 질병, 시간적 특성 등이 포함되며, 여기에는 충분한 연구대상 수 확보 측면도 고려하게 된다. 선정의 편이성(convenience)을 추구하다 대표성(representativeness) 놓칠 수도 있으므로 주의가 필요하다. 표적모집단에 대한 대표성을 평가하는 방법으로는 등록자료 내 대상자와 다른 외부자료에서 인구학적 및 주요 변수를 비교 제시하는 방법이 있다. 대표성은 연구목적 측면에서 평가되어야 한다. 예를 들어 당뇨약물효과연구에서는 질병이나 약물대사 측면에서 차이를 보이는 소아를 포함하지 않는 것이 적절할 수 있다. 약물 작용과 같은 연구목적을 가지는 경우에는 지리적 요인이 큰 영향을 미치지 않는다. 안전성 평가를 위한 환자등록자료 구축 계획 시 선택 및 제외되는 환자유형을 고려해야 한다. 안전성 평가를 위한 환자등록자료에는 일반적으로 제품의 허가사항에 상관없이 처방받은 모든 환자에 대한 정보가 포함된다. 이런 환자등록자료는 설계가 간단한 반면, 다양한 대상자가 포함되기 때문에 분석 및 해석 시 주의가 필요하다. 결과를 일반화하고 대표성을 갖기 위해서는 환자등록자료의 표적모집단과 크기를 고려해야 한다. 표적모집단을 결정할 때, 등록된 환자들이 전체 환자들을 대표할 수 있는지, 선택 및 제외기준이 적절한지 등이 중요하다. 특정 의료기관에서만 모집되었는지, 중증도가 심한 환자들만을 대상으로 자료를 수집한 것인지, 비뚤림은 없는지에 대해 평가하여야 한다. 이는 위험의 크기를 측정하기 위해 환자등록자료를 이용할 때 등록집단과 표적모집단의 관계가 중요하기 때문이다. 일차자료원은 환자등록자료 구축을 목적으로 수집된 자료로 전향적으로 계획/수집된다. 각 연구기관과 환자들에 대하여 공통의 시술과 동일한 양식으로 자료가 모아지기 때문에 자동화된 점검 또는 정교한 자료관리 시스템이 필요하다. 이와 달리, 이차자료원은 연구대상 등록자료와는 별개의 목적으로 구축된 자료로, 일반적으로 전산화하여 보관하고 허가를 받아 이관 받게 된다. 이러한 자료는 실제 임상상황의 다양성을 반영하는 장점이 있으나, 자료수집의 일관성 부족으로 인한 비뚤림과 과소보고의 가능성이 있다. 자료를 연계하려는 경우 충분한 개인 식별자 정보가 필요하다. 또한 사회경제적 수준(수입, 교육 등)과 같은 환자의 개인정보가 부족한 한계점이 있다. 이 경우 우편번호를 이용하거나, 일차적으로 수집한 자료를 활용하여 연계하는 방안이 있다. 각각의 자료원으로부터 자료를 연계하는 가장 간단한 방법은 자료원 안에 포함된 고유의 식별자를 이용하여 서로 연결하는 방법이다. 우리나라의 경우 건강보험심사평가원과 국민건강보험공담, 통계청 등의 국내 자료원은 주민등록번호 식별자를 통해 자료연계가 가능하다. 예를 들어, 환자등록자료와 통계청의 사망원인자료를 활용한 연구를 위해, 연구계획서를 통계청에 제출하고 심의 후 주민등록번호 식별자를 이용하여 연계함으로써 사망에 대한 가장 정확한 정보를 활용한 연구가 가능하다. 주민등록번호가 포함된 자료 간의 연계라면 별도의 기술적 방법을 심각하게 고려하지 않아도 된다. 오히려 개인정보보호라는 법적 한계 및 법을 준수하는 범위에서 자료를 어떻게 분석 및 활용할지에 대해서 심사숙고해야 한다.