의약품 및 의료기기의 안전성 확보를 위한 연구 윤리, 시판 후 감시 체계, 그리고 위해 관리 프로그램의 운영과 중요성 doc_id PCY_201711220109536521_6

피험자의 비밀유지가 깨지는 것이 연구의 타당성에 영향을 미치는 경우와 동의를 받는 것이 오히려 피험자를 보호하지 못하게 하는 경우, 또는 마약복용, 성적취향, 범죄활동 등의 민감한 정보를 수집하는 경우에는 서면동의의 면제를 허락할 수 있다. 그러나 이러한 경우에도 구두나 설명문을 통하여 연구에 대한 충분한 설명을 하여야 한다. 최근 유전연구와 관련된 동의문제가 주요 쟁점으로 부각되고 있으며, 2005년 1월 1일 “생명윤리 및 안전에 관한 법률”이 통과되어 유전자 관련 연구는 반드시 검체를 채취할 때에 법정 동의서를 받고 연구윤리심의위원회의 심의를 받도록 하였다. 현재 보건복지부지침에 따르면, 2005년 이전에 모아진 검체는 익명화 과정을 거쳐서 유전자연구에 사용할 수 있지만, 그 이후에 모아진 검체는 법정 동의서를 받지 않았으면 사용하지 못하게 되어 있다. 장차 유전자검사가 포함될 것으로 예견되는 장기 코호트연구에서는 유전자 연구동의서를 받는 것이 필수적이다. 승인 목적으로 만들어진 안전성 등록자료는 위원회를 구성하여 주기적으로 생성되는 자료를 검토하는 일차적 역할을 하게 할 수 있다. 이러한 위원회에는 자료 안전성 모니터링 위원회(data safety monitoring board, DSMB), 자료 모니터링 위원회(data monitoring committee, DMC), 심사위원회(adjudication committee) 등이 있다. 규제 당국은 시판 후 연구의 설계와 계획서 평가에도 관여할 수 있으며, 유해사례가 발생하면 식약청과 같은 규제 당국과 직접 논의를 해야 한다. 어떤 사례들이 예기치 못한 사례로 간주되는지, 또 약물이나 의료기기에의 노출과 연관됐을 가능성이 있는지를 판단하기 위한 정의와 판단기준을 문서화하여야 한다. 이러한 한계점을 보완하고자 각국에서는 의약품과 의료기기 유해사례를 자발적으로 또는 강제적으로 보고하는 시판 후 감시체계를 운영하고 있다. 시판 후 감시체계는 유해사례와 반응을 관찰하고, 자발적으로 보고하고, 그들의 인과관계를 평가하고, 정보의 중요성을 측정하는 순서로 진행된다. 유해사례에 대한 자발적인 보고는 잠재적으로 중요한 사례를 발견하는데 유용하지만, 실제 발생하는 사례의 극히 일부를 반영하고 배경발생률(background rate)의 변화에 영향을 받는 한계점이 있다. 또한, 자발적 보고를 의사가 아닌 환자, 변호사, 소비자 등 비전문가가 할 경우 비뚤림이 발생할 수 있고, 유해사례가 축적되는 것을 기다릴 경우 새로운 유해사례 발견이 지연될 수도 있다. 반면에, 비아그라(sildenafil citrate)나 관상동맥 스텐트와 같이 새로운 의약품 또는 의료기기의 사용이 대규모로 증가하는 경우에는 심각하지 않은 유해사례까지 과대 보고될 수 있다. 자발적 유해사례의 분석에는 불균형보고 실마리정보(signals of disproportionate reporting, SDR)를 파악하기 위한 통계적 방법을 주로 이용한다. 이 통계적 방법은 데이터베이스에서 다른 사례/제품들과 비교하여 예상보다 더 자주 보고된 유해사례를 알아내지만 이것이 반드시 제품과 유해사례의 인과관계를 의미하지는 않는다. 즉, “실마리정보(signal)”가 감지되었다 함은 자동화된 프로그램에서 통계적으로 평균 이상의 유해사례가 감지되었음을 의미하므로, 교란변수의 유무나 임상적인 의미를 고려하여 해석하여야 한다. 자발적인 보고만으로는 안전성 관리에 충분하지 않으므로 다른 제도가 필요하다. 유럽과 미국에서는 시판허가를 받을 때 위해관리계획서를 제출한다. 제출하는 내용은 임상 및 비임상시험을 바탕으로 한 안전성 정보, 위해평가, 위해최소화 계획으로 기존에 밝혀진 예방 가능한 위해에 대해 위해최소화 계획과 평가방안을 제출한다. 우리나라는 필요시 정기 안전성 보고서(periodic safety update reports)를 의무제출하는 경우도 있다. 추가적인 임상시험이 시행될 때도 있지만, 대개는 관찰적인 약물역학 연구가 수행되는 경우가 많다. 안전성 자료를 추적하고 평가하는 여러 가지 관찰연구는 활성화된 감시 시스템과 행정자료의 후향적 분석을 포함한다. 대표적인 예로 영국 Drug Safety Research Unit의 처방사례모니터링체계(prescription event monitoring, PEM), 뉴질랜드의 집중모니터링체계(New Zealand intensive monitoring programme), 일본의 처방사례모니터링체계(Japan prescription event monitoring, J-PEM)가 있다. 영국에서는 지역 일반의(general practitioner)의 1차 진료와 전문적인 2차 진료의 연계를 통한 약물감시를 위해 전자의무기록이 도입되었다. 미국에서는 2008년부터 Sentinel Initiative를 운영하면서, 미국 내 다양한 청구자료 및 전자의무기록 자료를 연계하여 안전성 문제를 파악하는 능동적 감시체계를 운영하고 있다. 미국에서는 2007년 FDA법 개정(Food and Drug Administration Amendments Act of 2007, FDAAA)에 따라, 이미 알려진 안전성 문제에 대한 위해관리를 위한 REMS라는 새로운 틀을 마련하였다. 이 프로그램은 승인 절차의 일부로서 임상 개발 단계에서 혹은 승인 후 언제라도 새로운 안전성 실마리정보가 인지될 때 도입될 수 있다. 각각의 REMS는 제품과 관련 이슈에 따라 변형될 수 있지만, 일반적인 구성성분은 판매 또는 허가사항 제한, 시판 후 연구 수행, 의사/약사/환자 교육, 그리고 수행연결 접근시스템(performance-linked access system, PLAS: 제한된 접근 혹은 제한된 유통 시스템) 등을 포함한다. PLAS는 등록의 특수한 적용으로 설명될 수 있다. 덜 구조적인 질병이나 노출 등록과는 달리 PLAS는 더욱 신중한 제어가 요구되는 특정 위험-이득 측면을 가진 제품의 안전한 사용을 확실히 하기 위해 고안되었다. PLAS의 목적은 제품에의 접근이 예방차원의 모니터링 시스템과 긴밀하게 연결되도록 보장하여, 알려진 약물 관련 위험성을 완화시켜줌에 있다. 미국에서 의료기기는 의약품과는 다른 감시 프로그램을 가지고 있다. 의료기기안전법(The Safe Medical Devices Act, 1990)은 고위험 의료기기에 대한 건강 위해를 줄이기 위해 판매 후 추적과 제품의 수리 회수를 FDA에 보고되어야 한다고 규정하고 있다. 대부분의 의료기기의 안전성 추적조사는 의료기기가 반입·반출 될 때 의료 시설로부터 FDA에 제출된 보고서를 통해 이루어진다. 또는 의료기기에 의한 환자 사망이 발생하였을 때 FDA에 보고하도록 되어 있으나 강제력은 없다. 제품과 질병에 대한 환자등록체계는 허가 시 의무사항 또는 자발적 보고자료를 보충하기 위해서 구축되며, 최근 들어 시판 후 능동적 위해평가 도구로서 그 활용이 증가하고 있다. 환자등록체계의 장점은 임산부, 어린이, 노약자 같은 취약계층, 다양한 동반질환을 가진 환자들, 병용치료를 수행하는 환자 등 다양한 대상자에 대한 치료결과를 제공한다는 점이다. 따라서 임상시험 단계에서는 파악하지 못한 다양한 환자군에 대한 결과와 장기적인 관찰 결과를 확보하고, 나아가 질병의 자연사를 이해하고 제품의 안전성을 확보하는 근거가 된다.