약제의 이득-위험 분석을 위한 객관적 방법론의 필요성과 결과 제시 방식(상대적 vs 절대적 지표)이 의사결정 인식에 미치는 영향 doc_id PCY_201711220164852261_2

FDA는 약제안전과 위험관리 부서(Drug Safety and Risk Management division)를 설립하였는데 이 부서에서 안정성 평가, 효능, 약제의 남용 가능성과 함께 위험 관리, 위험 교류와 자발적 보고 등을 관장한다. 이런 분석을 어떻게 하는지에 대해서는 잘 알려져 있지 않다. 자문 기구 등 여러 가지 위원회가 존재한다. 미국 FDA는 현재의 상황을 다음과 같은 6가지로 요약하였다. 첫째, 체계적이고, 투명한 이득-위험 분석이 부재하다. 현재까지 여러 가지 이득-위험 분석이 제안되었지만 충분히 체계적이고 전체 내용을 충분히 전달할만한 방법론이 현재까지는 없다는 것이다. 둘째, 이득-위험 분석의 핵심은 이득과 위험의 저울질이다. 둘 사이에 어떤 것이 더 큰 지에 따라서 의사 결정을 하면 된다. 하지만 현재까지 제안된 어떠한 방법을 사용하여도 이득과 위험 저울질에 있는 불확실성을 없앨 수 없다. 방법에 따라 결과의 일관성이 없으며 어떤 방법론을 사용하는 것이 가장 진실에 근접한 방법론인지에 대한 합의가 없다. 셋째, 허가 당시 약제 위험에 대한 지식이 불충분하다. 이득-위험 분석이 가장 많이 요청되는 경우는 약제 허가 당시이다. 하지만 약제를 허가할 당시에는 약제의 효능에 대한 임상시험 정보만 알려져 있기 때문에 약제 허가 이후 알게 되는 다양한 상황이나 인구 집단에서의 효과나 비용 정보 그리고 약제의 이상 사건이나 반응 등에 대한 자세한 정보를 알기 어렵기 때문에 적절한 이득-위험 분석을 하기 어렵다. 넷째, 이득과 위험 평가에서 이해관계(conflict of interest)가 문제가 될 수 있다. 다섯째, 약제의 이득-위험 분석에는 다양한 이해 당사자가 참여해야 하지만 현재까지의 방법론에서는 약제에 대한 의사 결정의 주요 이해 당사자라고 할 수 있는 임상의사와 공공부분에서 참여할 수 있는 기재가 없다. 여섯째, 이득-위험 분석에 사용되는 여러 가지 용어는 혼란스럽고 비일관적이다. 이득과 위험은 각각 무엇인지에 대해서 방법론마다 달리 정의하며 개별 방법론에서도 연구에 따라 서 변이가 존재한다. 국가적으로 중요한 의사결정을 할 경우 그 의사 결정의 결과에 대해 후에 비평을 받게 되는 경우가 종종 생기게 되며 약제의 승인과정에 있어서 인허가의 의사결정에 대한 시비가 클 수 있다. 따라서 이런 의사결정을 하는 조직이나 위원회는 보다 객관적으로 치료법의 득과 실을 판단하는 방법이 필요하며 이에 대하여는 많은 연구들이 이루어져 왔으나 아직 어떤 방법이 최선의 방법인지 국제적인 합의된 부분은 부족하다. 하지만 득과 실에 대한 trade off는 의사결정이나 권고사항 결정과정에서 피할 수 없는 부분이며 다양한 이해 당사자들이 존재하는 보건의료분야의 특성상 투명하고 객관화 하시키는 노력을 기울이지 않을 수 없다. 이상적인 방법은 CHMP에서 제시한 바와 같이 가장 중요한 이득과 가장 심각한 위험을 쉽게 확인하게 해주는 것, 개별 이득과 위험에 대한 명백한 가중치를 부여하는 것, 근거의 강도와 확인된 불확실성에 대해 제시하는 것이며 이러한 원칙하에 각 치료법이 갖는 부차적인 이득과 위해를 종합적으로 반영하고 총합하여 결론을 내릴 수 있다면 좋겠지만 많은 변수를 고려할수록 방법론이 복잡해지고 실제 사용하기에 어려울 수도 있다. Multi-criteria decision analysis는 Mussen 등이 새롭게 제안한 위험-이득 분석 방법이다(Mussen 2007). 이 방법은 다양한 대상에 대한 선택을 할 때 생길 수 있는 불확실성을 해결하는데 초점을 맞추고 있다. 중요도에서 여러 차원을 가지는 다양한 선택권 사이의 저울질을 위해서 Multiple-attribute model이 사용된다. 이 방법은 산성비 정책이나 성과 연구 등 다양한 영역에서 유용성이 입증되었다. MCDA는 이득과 위험으로 표현된 치료 특성에 대한 자료와 배열의 점수와 가중치를 투명하고 일관성 있는 방법으로 나열하고 이를 점수화 한다. MCDA는 단순히 하나의 점수만을 제시하지는 않는다. 전체적인 하부 점수를 제시하며 불확실성에 따른 다양한 입력에 따라서 그 결과가 변화한다. 여러 MCDA 소프트웨어는 시각적인 혹은 점수화를 통해서 입력 혹은 하부 점수에 따른 변화를 볼 수 있게 해준다. MCDA 전략은 의사 결정자로 하여금 자세한 조사가 필요한 영역과 집중할 부분에 대한 정보를 제공하며 점수 그 자체를 이용하는데 초점을 맞추지 않는다. 이런 전략은 여러 이해 당사자간의 이해와 차이를 해명하는데 이용되기도 하며 이를 통해서 투명한 의사 결정을 돕기도 한다. 근거중심의사결정에 있어서 기존의 임상연구들에 대한 체계적이고 비평적인 방법을 통해 합성된 양질의 근거가 필요하며 이러한 연구들에 의하여 제시되는 결과의 측정 방법들은 각각 특장점과 제한점을 가지고 있다. 치료중재법의 치료효과 크기를 고려한 의사결정에서 효과의 크기를 비교 치료법에 대하여 상대적으로 표현하는 방법들과 차이를 절대적으로 표현하는 방식에 따라서 효과의 크기에 대한 인식이 달라질 수 있으므로 연구자는 결과값을 제시할 때 상대적 특성을 갖는 방법(RR, RRR)과 절대적 특성을 갖는 방법(ARR, NNT)값을 동시에 제시할 것을 권한다. 치료의 이득과 손실을 저울질하는데 있어 보다 객관화된 방법들이 도입되고 있다. 상황에 적절한 치료법에 대한 이득과 해로움을 측정하는 방법의 특성을 사용하여 의사결정과정에 보다 객관화를 기할 필요가 있다. 가치판단의 가장 첫 번째 고려할 것이 의학적 근거이며 이 과학적 근거를 해석하는데 있어서 어떤 측면들이 고려해야 될지를 아는 것은 중요한 일이다. 먼저 치료의 효과를 측정하는 방법에 관해서는 짚의 특성에 따라 가지는 장점과 한계점들이 있다. 비교위험도(RR)이나 상대위험도감소(RRR)같은 지표들은 임상시험의 결과들을 요약하는데 유용한 지표들이며 이해하기 비교적 쉽고 매우 다른 임상적 상태에서도 RRR값은 같을 수 있으며 전향적 코호트 연구나 무작위대조군 임상시험에서 구할 수 있으며 그 외 단면 연구나 환자-대조군연구 같은 경우 사용할 수 없다. 결과의 확률에 기초한 것이므로 무작위 선정이나 대표성이 있는 표본이 선정된 경우에 한하여 사용할 수 있다는 제한점을 지니고 있다. 또한 현저한 치료의 효과와 절대수에 있어 매우 적은 효과를 분별하지 못할 수 있음로 이러한 상대적 비교 특성을 지닌 결과 값만 제시하는 것은 위험할 수 있다. 의료인, 정책결정자 및 일반인 모두 상대적 특성을 갖고 있는 RRR값이 절대적 특성을 갖는 ARR이나 NNT값에 비해 어떤 치료법에 대한 판단을 더 크게 인식할 수 있다는 것을 보여주고 있는데 이와 관련된 여러 편의 문헌을 분석하거나 체계적인 고찰을 한 후속 문헌들에서도 이와 같은 사실을 확인해 주고 있다(Moxey 2003, Covey 2007). Covey는 치료의 효과의 측정법을 상대위험도감소와 절대위험도감소 혹은 NNT로 제시된 경우를 비교한 연구들로써 치료법의 효과에 대한 판단을 정량적 방법이나 혹은 선택 혹은 비선택과 같은 방식으로 살펴 본 연구들 중 각각의 측정법을 무작위 대조군시험으로 배정하여 수행하거나 같은 대상에게 여러 방법을 다른 시점에서 제시하여 측정한 연구들을 대상으로 한 체계적 문헌 고찰연구의 결과를 보고하였다(Covey 2007). 이 연구에서 31개의 개별적 연구들이 포함되어 분석 되었고 이질성을 보였지만 일관되게 상대위험도감소로 제시된 경우가 절대위험도 감소나 NNT로 제시된 경우보다 치료에 대해 더 옹호적인 평가를 받게 된다는 것으로 나타났다. Naylor등은 Helsinki Heart Study (Frick 1987)에서 치명적 심근경색증과 모든 심근경색증 및 전체 사망률 세 가지의 최종 결과 값들을 상대위험도감소(RRR)와 절대 위험도 감소(ARR) 및 NNT 값으로 표현(예; '한명의 심근경색증을 막기 위해 5년간 77명이 치료받아야 함' 식의 표현)하여 의사 및 의과대학생을 대상으로 치료의 효과에 대한 판단을 내리도록 연구하였다(Naylor 1992). 중간값을 0점으로 하여 좌우 5점까지 표시하였고 좌우최대점은 해로움과 매우 효과적임으로 표시하여 제시된 결과값에 대한 판단을 하도록 하였다. 그 결과 RRR값으로 결과를 제시한 경우가 ARR로 제시한 경우 보다 효과 및 해로움 면에서 인식이 더 크게 나타났으며, NNT로 표현한 경우보다 RRR값으로 표현할 경우 2.27점 높게 그리고 ARR로 표현한 경우가 1.80점 높게 인지되었다. 이 결과를 통해 볼 때 어떤 방식으로 연구 결과값을 제시하는 가에 따라 효과에 대한 판단에 영향을 주었고 RRR 값으로 제시될 경우가 ARR이나 NNT로 제시하는 것보다 효과나 해로움에 대한 판단이 더 크게 인식되는 것으로 나타났다. 이득-위험 분석은 개인 차원에서 하는 것과 기관 차원에서 하는 것으로 구분할 수 있다. 전자는 환자에게 특정 치료를 계획하는 의료인이 특정 치료의 이득과 위험을 저울질하여 해당 치료를 할 것인지를 결정하는 것이다. 이때 판단은 정성적으로 할 수도 있고 이득과 위험을 정량적으로 판단하여 결정할 수도 있다. 이러한 연구를 통해 얻어진 치료의 결과를 어떻게 표현하느냐에 따라 해당 치료의 이득에 대한 치료적 효과의 인식이 결정되는데 결과측정 방식에 따라 동일한 치료법에 대해서도 효과의 크기에 대한 인식이 달라질 수 있다. 유방 촬영술과 심장 재활치료에 대하여 임상시험의 결과 효과 크기에 대한 정보를 상대위험도감소(RRT:relative risk reduction), 절대위험도 감소(ARR:absolute risk reduction), 무사건환자의 비율(proportion of event free patients), NNT(number of patients needed to be treated)로 각각 나타내어 13개 보건당국의 182명의 위원회 의사결정자들에게 급여의 의사를 질문한 결과 각 효과의 크기를 나타내는 지표에 따라 의사결정이 달라졌으며 가장 높은 점수를 받은 지표가 상대위험도감소였다( Fahey 1995). 장기간에 걸친 결과측정이 이루어질 경우 상대위험도감소(relative risk reduction: RRR)에 큰 차이가 나지 않더라도 보고자하는 결과의 위험발생이 증가함에 따라 NNT 값이 감소할 수 있다. 지질강하제인 스타틴의 효과에 대한 연구 중 하나인 ASCOT-LLA 연구에서 90일의 NNT는 364 (95% CI 210∼362)이었으나 연구의 3년 후 최종 결과 시점에서는 93 (95% CI 59–08)이었다(McAlister 2008). 동 문헌에서 McAlister는 NNT가 치료의 효과를 보고자 하는 위험의 발생을 완전히 피하는 것보다는 지연시키는 고혈압이나 골다공증 같은 만성 질환에서 보다 장기적인 후유증을 남기지 않는 상부 위장관 출혈과 같은 급성인 질환의 상태에 더 잘 적용이 될 수 있으며 전자와 같은 만성적 상태에 대한 예방적 치료의 효과를 보는데 있어서는 한 시점에서의 생존의 차이를 보는 것보다는 평균생존기간 같은 결과값이 더 낫다고 주장한다. 하지만 문외한 입장에서는 평균생존기간에서 이득의 증가보다는 NNT값이 더 이해하기 쉽고 치료를 더 잘 받아들이는 것으로 나타난 연구 결과도 있다(Halvorsen 2007).