급성 심근경색증 치료를 위한 약물방출 스텐트와 비약물 금속스텐트의 임상적 유효성 및 안전성 비교를 위한 체계적 문헌 고찰과 메타분석 연구 doc_id PCY_201711220521748531_2

본 연구는 급성 심근경색증, 특히 ST분절상승 치료를 위한 약물방출 스텐트와 비약물 금속스텐트 간의 임상적 유효성과 안전성에 대해 평가하고자 국내 및 국외 문헌의 체계적 문헌 고찰을 시행하고 이 결과와 국내의 자료를 바탕으로 경제성 분석을 시행하였다. 체계적 문헌 고찰을 위하여 총 50편의 문헌에서 52,503명의 연구 결과를 통합한 메타분석을 실시하였다. 무작위배정 비교대조 임상시험에서 7,654명의 연구 결과를 통합하여 메타분석을 실시한 결과, 약물방출 스텐트와 비약물 금속스텐트는 사망, 스텐트 혈전증 발생에 있어 유의한 차이를 보이지 않았다. 그러나 약물방출 스텐트는 비약물 금속스텐트에 비교하여 심근경색증 재발, TVR, TLR의 발생을 유의하게 감소시키는 것으로 나타났다. 비무작위배정 비교대조 임상시험 44,849명의 연구 결과를 추적 기간에 상관없이 통합한 결과, 약물방출 스텐트는 비약물 금속스텐트에 비하여 사망, TVR, TLR의 발생을 유의하게 감소시키는 것으로 나타났다. 그러나 심근경색증 재발, 스텐트 혈전증 발생에 있어서 두 스텐트 간에 유의한 차이를 보이지 않았다. 앞서 기술한 대로 본 연구의 체계적 문헌 고찰을 위하여 Brar 등 연구에서 검색하여 선택한 문헌과 본 연구진이 새로이 검색하여 선택한 문헌으로 새로운 체계적 문헌 고찰을 시행하였다. 문헌 검색 전략에 의거하여 각 데이터베이스 별로 검색된 총 문헌 수는 국내문헌 2,176건, 국외문헌 1,410건, 해외학회 초록 및 심장관련 주요 웹사이트는 1,409건이었다. 제 1차, 2차 검토인 초록과 원문으로 문헌들을 검토한 결과 총 36건의 문헌이 선정되었다. 문헌 선정 시 두 검토자 간의 의견 일치는 높은 편이었다(kappa 0.90). 본 연구진이 새로 검색한 문헌 중에서 Brar 등의 연구에서 포함한 임상시험과 중복되는 문헌은 15건이고, Brar 등의 연구에서 포함하지 않은 새로 검색된 문헌은 34건이었다. Brar 등의 연구에서 포함된 문헌 31건과 본 연구진이 추가적으로 새로 검색한 문헌을 포함하여 총 49건의 문헌이 본 연구의 평가를 위해 최종 선택되었다. 선행 체계적 문헌 고찰 중, 본 연구의 목적에 맞는 질 높은 체계적 문헌 고찰이 있었다. 그래서 이 체계적 문헌 고찰에 포함된 1차 문헌을 확보하고, 이 체계적 문헌 고찰의 검색일 이후의 1차 문헌들을 추가적으로 검색하여 자료 추출 대상 논문을 확정하였다. 자료 추출은 미리 정해놓은 자료 추출 양식에 맞게 네 명의 검토자(CEJ, CJE, SHJ, SHS)가 각각 독립적으로 자료를 추출하였다. 검토자들은 두 그룹으로 나뉘어 자료 추출을 하였고, 의견 불일치가 있을 경우 논의하여 의견 일치를 이루었다. 검토자들은 연구 디자인, 스텐트 종류, 환자 특징, 약물 치료전략, 대상자 수, 성과변수, clopidogrel 치료 기간, 회사로부터의 재정 지원 등을 추출하였다. 각 문헌들로부터 가능한 intention-to-treat 방법으로 발생 건수를 추출하였다. TVR이 보고되어 있지 않으면 대신에 TLR을 추출하였다. 비무작위 비교임상연구에서는 가능한 보정된 치료 효과값을 추출하였다. 각 연구가 여러 시점에서 효과값을 보고한 경우, 모든 시점에서의 효과값을 추출하였다. 새로운 체계적 문헌고찰을 위해 선정된 문헌의 질 평가는 네 명의 독립적인 검토자(CEJ, CJE, SHJ, SHS)가 두 그룹으로 나뉘어 수행하였다. 무작위 임상시험 연구의 경우는 Cochrane's Risk of Bias를 사용하였고 비무작위 임상시험 연구의 경우는 Methodological Index for Non-Randomized Studies(MINORS)를 사용하였다(Higgins 등, 2009; Slim 등, 2003). Cochrane's Risk of Bias는 총6개 문항으로 이루어 졌으며, 각 문항에 대해 ‘예/아니오/불확실’의 3가지 형태로 평가를 하게 되어 있다. ‘예’이면 비뚤림 위험이 적은 것이다. 각 문항들은 적절한 순서생성 방법을 사용했는지, 배정 은폐가 적절했는지, 눈가림이 잘 되었는지, 결측치 등의 처리가 적절했는지, 선택적 결과보고는 없었는지와 기타 다른 비뚤림에 대해 평가를 한다. MINORS는 총 12개 문항으로 이루어 졌으며 각 문항에서 묻는 사항들이 보고되어 있지 않으면 0점, 보고되었지만 부적절하면 1점, 보고되었고 적절하면 2점을 부여하게 되어 있다. 두 명의 독립적인 검토자가 각 성과변수 별(사망, 재발 심근경색, 표적혈관 재관류술[TVR], 표적병변 재관류술[TLR], 스텐트 혈전증), 연구형태 별(무작위배정 비교임상 시험, 비무작위배정 비교임상 시험)로 자료를 추출 하였다. 메타분석은 inverse-variance random-effects 모델을 사용 하였으며 효과지표는 상대적위험도(RR)이었다. Funnel plot, Begg test, Egger test를 사용하여 출판 비뚤림을 평가하였고 출판 비뚤림이 있다고 판단되는 경우 nonparametric trim and fill 방법을 사용하여 메타분석 결과값이 변화하는지 검토하였다. 이질성을 평가하기 위하여 Cochrane Q statistic과 I2 statistic을 사용하였고 적절한 하위 그룹 분석과 민감도 분석, 메타 regression을 시행하였다. 무작위배정 비교임상시험 연구는 Cochrane's risk of bias로, 비무작위배정 비교임상시험 연구는 MINORS로 질 평가를 실시하고, 체계적 문헌고찰 결과의 근거 수준을 결정하기 위하여 GRADEpro로 평가하였다. 출판 비뚤림이 있다고 판단되는 경우, Duval and Tweedie의 nonparametric 'trim and fill' 방법을 사용하여 메타분석에 의해 산출된 효과값과 그 유의성이 현저하게 변화하는지 검토하였다. 이 방법은 현재 문헌들이 보고한 효과값을 그래프로 그린 후 효과값이 비는 곳을 찾아 중간선을 기점으로 대칭으로 비는 곳에 가상의 값을 부여하여 전체 효과값을 메타분석으로 구한다. 이 방법으로 산출된 효과값의 크기와 유의성이 크게 변하지 않으면 출판 비뚤림이 있다고 의심되더라도 본 연구의 결론에 큰 영향을 주지 않는 것으로 판단하였다. 분석에 사용된 프로그램은 RevMan 5.0, STATA 10(Stata Corp., College Station, Texas), Comprehensive Meta-analysis 2.0(Biostat, Englewood, New Jersey)을 사용하여 분석을 수행하였다. 본 연구에서 수행한 체계적 문헌 고찰 결과의 근거에 대한 질 평가는 Cochrane Collaboration에서 권장하는 Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) 접근법에 의해 평가 되었다. 이는 근거의 질에 대한 등급화 방법이다. 총 두 차례에 걸쳐 평가를 시행하였고, 임상 전문의 3인을 포함하여 총 7인이 평가에 참여하였다. 의견 일치를 보기 위하여 토론을 통한 합의를 이루었다. 결과 중요도는 심장내과 전문의 2인이 결정하여 전체 연구진과 합의를 이루었다. 근거의 질을 저하시키는 요인으로 연구의 질, 일관성 없음(inconsistency), 비직접성(indirectness), 비정밀(imprecision), 출판 비뚤림(publication bias)을 고려하여 체계적 문헌 고찰 결과의 근거 수준을 결정하였다. 근거의 질을 상승시키는 요인으로 큰 효과의 크기, 교란변수의 영향, 양-반응 관계를 고려하여 근거 수준을 결정하였다.