약물방출 스텐트의 효과 및 경제성 분석 연구에 대한 방법론적 검토와 데이터 활용의 한계점 및 연구의 신뢰성 평가 doc_id PCY_201711220521748531_7

하위 그룹 분석은 약물방출 스텐트의 종류(sirolimus, paclitaxel)에 따라 메타분석 결과가 영향을 받는지 평가하였다. 또한 추적 기간에 따라 하위 그룹 분석을 시행하여 추적 기간이 이질성의 정도를 낮추는지 평가하였다. 민감도 분석은 각 연구의 질, 임상적 요인들이 사망, 재발 심근경색, TVR, TLR, 스텐트 혈전증의 결과에 어떻게 영향을 미치는지 평가하기 위해 수행되었다. 각 연구들을 한 개씩 차례로 빼가면서 분석을 하여 치료 효과 값의 변화 정도와 유의성의 변화 정도를 평가하였다. 유의성이 바뀌어 결과의 결론이 바뀌거나 치료 효과 값이 최소한 20%이상 변하면 그 연구가 영향이 큰 연구라고 결론지었다. 각 성과변수들에 영향을 주는 변수를 검토하기 위해 meta-regression을 수행하였다. 스텐트 혈전증의 경우 definite, probable, possible, acute, subacute, late, very late 혈전증의 종류대로 민감도 분석을 수행하려 했으나, 각 종류 별로 해당되는 연구의 수가 적어 이를 별도로 행하지는 않았다. 여섯째, 건강보험심사평가원 자료를 이용한 재시술의 정의에 한계가 있다. 재시술 원인이 초기 시술과 동일 병변인지 다른 병변 및 다른 원인에서 기인된 것인지에 대한 확인은 건강보험심사평가원 자료로는 불가능하였으므로 본 연구에서는 첫 스텐트 시술 후 1년 이내에 스텐트, CABG, Balloon의 시술이 시행 되었으면 이를 첫 스텐트의 실패로 인한 재시술로 정의하는 방법만을 사용할 수 있었다. 재시술이 동일병변에서 일어났는지 확인하기 위해서는 의무기록지 검토가 필요하나, 개인정보보호법의 문제로 이는 현재로서는 불가능하다. 따라서 본 연구에서 사용한 재시술 정의가 최선의 방법이었다. 일곱째, 경제성 분석 시 인구 집단은 ST분절상승을 가지는 급성 심근경색증 환자 중 스텐트 시술을 처음 받는 환자이다. 이 환자를 정의하기 위하여 건강보험심사평가원의 자료에서 일정 기간에 스텐트 시술을 받은 환자의 이전 일 년 기록을 검토하여 스텐트 시술 과거력이 없는 사람으로 정의하였다. 일 년 이상의 기록을 보는 것이 이상적이나 자료 연수의 한계로 일 년을 사용하였다. 그러나 이는 임상 전문가의 자문을 바탕으로 할 때 합리적인 기간으로 간주되므로 본 연구의 큰 제한점은 아니라고 생각된다. 다섯째, 경제성 분석 시 사용한 건강보험심사평가원 자료들은 약물방출 스텐트를 받은 환자들의 질환의 중증도나 동반질환을 전혀 고려하지 않은 한계점이 있다. 약물방출 스텐트는 중증도가 높은 환자에게 자주 사용되는 경향이 있고, 이 환자들은 다른 동반질환을 가지고 있을 확률이 높기 때문에 건강보험심사평가원의 자료로 비용을 추계한 경우, 그 비용이 비약물 금속스텐트를 받은 환자 보다 과대 추정될 위험이 매우 크다. 또한 국내에서는 국외에 비하여 약물방출 스텐트 가격이 비약물 금속스텐트 가격 보다 그리 높지 않기 때문에 비약물 금속스텐트는 거의 사용하지 않고 주로 약물방출 스텐트를 사용한다. 이러한 국내 임상전문의들의 사용 현황은 건강보험심사평가원의 자료에 반영이 되고, 본 연구에서 사용한 비약물 금속스텐트에서의 각 재시술로의 전이 확률은 부정확하게 추정될 위험이 크다. 또한 CABG는 그 시술비용이 다른 시술에 비하여 굉장히 높은데, 이 시술은 중증도가 높은 환자에서 시행될 확률이 크다. 실제로 비약물 금속스텐트 보다는 약물방출 스텐트에서 CABG가 시행된 확률이 컸다. 반면 비약물 금속스텐트 군에서는 CABG를 시행한 건수가 없었다. 셋째, 경제성 분석 시 사용한 balloon 재시술의 전이확률이 과소 추정된 위험이 있다. 각 스텐트 첫 시술 후 재시술을 받는 환자들의 전이확률을 건강보험심사평가원의 자료로 분석하였는데, 실제 국내에서는 보험 청구 시 balloon을 시행하고 스텐트를 삽입하면 스텐트로만 코드가 잡힌다. 따라서 건강보험심사평가원 자료를 바탕으로 전이확률을 추산하였기에 이 전이확률이 과소 추정된 한계점이 있다. 넷째, 경제성 분석 시 사용한 비용이 산출한 방법에 따라 스텐트의 한 환자 당 1년간 평균비용이 약 2배 정도 차이가 나는 한계점이 있다. 건강보험심사평가원에서 비용을 산출하였을 때와 미시적 비용 방법으로 비용을 산출 하였을 때 모두에서 민감도 분석 결과 스텐트 첫 시술을 받고 재시술을 받지 않는 환자들의 비용과 비율이 경제성 분석의 결과에 가장 큰 영향을 미쳤다. 건강보험심사평가원 자료를 이용하여 첫 스텐트 시술을 받고 재시술을 받지 않은 환자의 비용을 추계할 때 다른 진료과의 비용이나 다른 질환의 비용이 추가적으로 산출되었을 가능성 때문에 비용이 과대 추계된 경향이 있다. 또한, 건강보험심사평가원 자료를 이용하였을 때 첫 스텐트 시술을 받은 이후 급성 심근경색증을 주상병 또는 첫 번째 부상병으로 가지는 명세서의 1년의 비용을 모두 합산하였다. 본 연구는 체계적 문헌고찰과 경제성 분석을 시행함에 있어 보다 정확한 방법론을 적용하고자 노력하였다. 그럼에도 불구하고 여러 가지 한계점을 지닌다. 첫째, 체계적 문헌 고찰에 포함된 문헌들은 대부분이 국외에서 연구된 문헌들이다. 둘째, 경제성 분석 시 시술 병변(single vessel, small vessel, long lesion, multi-vessel) 별로 구분하여 분석을 시행하지 않았다. 비용이 더 소요되는 long lesion이나 multi-vessel에서 약물방출 스텐트가 비약물 금속스텐트 보다 시행될 확률이 더 높기 때문에, 시술 병변을 고려하지 않은 경제성 분석 결과가 약물방출 스텐트에 더 불리하게 나올 가능성이 있다. 건강보험심사평가원 자료는 시술병변이나 혈관크기 등을 포함하지 않기 때문에 의무기록 조사를 하지 않는 한 이 한계점은 극복하기 어렵다. 이 연구는 국내의 대규모 레지스트리 자료인 KAMIR와 건강보험심사평가원 자료의 연계를 통해 한국형 근거자료를 제공함이 목적이었으나, 개인정보보호법의 이유로 자료 연계가 불가능하였다. 셋째, 경제성 분석 시 사용한 건강보험심사평가원 자료들은 약물방출 스텐트를 받은 환자들의 질환의 중증도나 동반질환을 전혀 고려하지 않은 한계점이 있다. KAMIR(Korea Acute Myocardial Infarction Registry)는 한국인 급성 심근경색증의 현황에 대한 등록사업으로 대한순환기학회의 지원을 받아 2005년 11월부터 2008년 11월까지 50개의 참여기관으로부터 on-line registry (www.kamir.or.kr)를 활용하여 수행되었다. KAMIR 연구를 수행하기 앞서 기관과 시간에 따른 차이를 최소화하기 위해 운영위원회를 설치하고 표준화작업을 진행하였다. 자료는 훈련받은 코디네이터가 표준화된 CRF를 활용하여 수집하였다. 환자의 등록번호는 암호화하여 개인정보의 유출을 방지하였으며 온라인 접속은 비밀번호에 의하여 관리되었다. 각 기관에서 입력한 정보는 자기관의 관리자만 열람 및 수정이 가능하도록 하였으며 타기관 연구자는 다른 기관의 등록자 수만 파악이 가능하여 환자의 정보 및 치료정보를 열람할 수 없는 시스템을 구성하여 운영하였다. 전체 자료는 운영자만이 열람할 수 있으나 수정은 불가능하였으며 각 기관의 윤리위원회의 심의를 통과하였다. 본 연구는 주제의 특성상 사회적인 합의 도출을 이루기에는 부적당하여 심장내과 전문의와의 합의를 이루고자 하였다. 이를 위해 대한심장학회에서 추천 받은 3인의 대학병원 임상전문의로부터 본 연구 결과에 대하여 endorse를 받았다. Endorse 결과, 현 시점에서 가능한 문헌 고찰을 충분히 하였고, 국내 자료를 제한된 여건이지만 충실히 분석하였으며 본 연구의 결과는 학회 및 연구를 통해 반복적으로 리뷰 및 토의 된 내용으로 중재 시술학회의 consensus를 잘 반영한다는 일치된 의견이 있었다. 또한 2009년 AHA/ACC 가이드라인을 보면 조금 근거는 약하지만 작은 혈관, 긴 병변, 당뇨병 환자에서는 약물방출 스텐트를 넣을 수도 있다고 권고하고 있기 때문에 이 사안에 대해서는 향후 추가적인 연구는 필요하지 않을 것으로 보인다고 하였다. 경제성 비교에 있어서는 여러 confounding 변수에 대한 조절이 완벽하다고 볼 수 없기 때문에 단순히 결론 내리기 어렵다는 의견이었다. 따라서 경제성 비교에 대해서는 정말 비용 증가가 있었는지, 있다면 어떤 요인이 관여 하는지 등에 대해 알기 위해서 처음부터 이러한 점을 목적으로 한 잘 설계된 추가적인 전향적 연구가 필요하다고 강조하였다.