메타분석에서 출판비뚤림을 탐색하고 보정하기 위한 다양한 통계적 방법론과 그 특성 및 한계점 doc_id PCY_201711220587309821_2

절삭과 채움 방법은 단순 순위기반 증대(augmentation) 기술로서, 출판된 연구만을 대상으로 - 연구가 결측된 상태에서의 - 치료효과를 추정하고, 결측된 연구의 수를 추정하여 이를 채워 넣었을 경우의 치료효과 추정치를 비교하는 방법이다. 그러나 이 방법은 출판비뚤림을 발생시키는 기전(mechanism)에 대해 가정하는 바가 없으며, 단순히 funnel plot이 대칭이라는 강한 가정 아래에 수행되는 분석이다. 그러므로 절삭과 채움 방법에서 도출되는 치료효과 추정치가 참값이라는 보장이 없으며 민감도 분석 수준에서 해석이 가능하다는 점을 유의해야 한다. 또한 절삭과 채움방법은 출판비뚤림만을 가정하는 방법이므로 이외의 funnel plot 비대칭성의 요인을 설명할 수 없다. 절삭과 채움 방법을 다룰 수 있는 소프트웨어로는 Stata 및 메타분석에 특화된 소프트웨어 등이 있으며 RevMan에서는 수행할 수 없다. Stata의 경우 프로그램에 기본으로 절삭과 채움 방법에 대한 command가 존재하지 않으므로 ado 파일을 별도로 다운로드 받아 실행해야 한다. Moreno et al. (2009(a))는 소규모 연구 영향을 탐색하는데서 그칠 것이 아니라 소규모 연구 영향의 효과를 보정하여 값을 제시하는 것이 필요하다고 하며, 이분형 자료를 이용해 모형을 제시하고 어떤 모델이 적절할 것인지 모의실험을 통해 연구하였다. 이 연구에서는 회귀 기반 접근(regression-based approach)을 통해 출판비뚤림에 대해 보정된 메타분석 값을 제시하고자 하였다. 이 연구에서는 가상의 데이터를 설정하고 이를 다양한 회귀방법에 의해 모의실험을 해보았다. 가상의 데이터는 이분형 자료로 보고된 비교 연구를 가정하고 효과추정치는 메타분석에 의해 logOR로 제시하였다. 이 연구에서 사용한 보정방법은 회귀모형을 기본으로 한 Egger 모형, Egger-variance 모형, Harbord 모형, Peters 모형 등 네 가지 모형과 일반적인 고정효과 모형, 변량효과 모형 및 절삭과 채움 방법 등을 이용하여 보정 결과를 제시하였다. 이 중 회귀모형을 기본으로 한 네 가지 모형의 각각의 특징을 보기로 한다. 출판비뚤림을 보정하기 위한 방법으로 Egger-variance 회귀모형이 선정되었다. Egger-variance 회귀모형은, Moreno의 두 연구(Moreno et al., 2009(a), Moreno et al., 2009(b))에 의하여 이분형 자료와 연속형 자료 모두에서 출판비뚤림 보정에 활용이 가능함이 검증되었기 때문에 활용도가 높을 것으로 기대된다. 모형의 수식은 아래와 같으며 이에 대한 자세한 설명은 연구결과에서 방법론 검토를 참고한다. 선정된 연속형 자료 메타분석에 포함된 개별연구들의 효과추정치와 표준오차에 대하여 Stata 12에서 Egger-variance 회귀모형을 사용한 출판비뚤림 보정을 수행하였으며, 이 때 사용한 명령문은 다음과 같다. 앞서 언급되었듯이, Egger-variance 회귀모형은 연속형 자료뿐만 아니라 오즈비(OR)로 측정된 이분형 자료에도 사용할 수 있다. 그러나 출판비뚤림 탐색에서의 권고사항(Sterne et al., 2011(b))에서 Egger 모형은 오즈비(OR)로 측정된 이분형 자료에서는 효과추정치와 표준오차 간의 수학적 연관성으로 인하여 위양성의 결과를 낼 수 있기 때문에 Peters 모형 등을 권고하고 있다. 독립 회귀 보정 방법은 모든 항우울제를 대상으로 했던 연구와 마찬가지로 Egger-variance 모형을 적용한 방법이다. 출판된 자료만을 대상으로 독립 회귀보정을 한 경우, 회귀 기울기가 약물에 따라 서로 상이했다 (이 때 점선으로 표현된 수직선은 출판된 자료만을 대상으로 수행한 고정효과 메타분석 결과임). 또한 독립 회귀 보정에 의한 치료효과 추정치가 고정효과 모형의 치료효과 추정치보다 작아진다. 즉, 출판된 연구만을 대상으로 메타분석을 수행한 경우 소규모 연구 영향으로 인해 고정효과 모형의 치료효과가 과대추정 되었다고 볼 수 있다. 그러나 이와는 반대로 보정한 치료효과 추정치가 고정효과 모형의 치료효과 추정치보다 큰 경우도 존재했다(붉은 원). 그러나 이러한 경우는 연구수가 매우 적다는 공통점을 가지고 있었다. 뿐만 아니라 보정 후의 불확실성이 매우 커짐을 확인할 수 있는 데 이를 통해 citalopram을 제외한 모든 약물에서 독립회귀 방식을 통한 보정방법에서는 보정 결과의 불확실성이 증가하며 이는 특히 연구 수가 적은 경우 더욱 문제가 될 수 있음을 제시하였다. Contour-enhanced funnel plot은 funnel plot에 통계적 유의성 정보를 추가한 그림으로 funnel plot의 비대칭성에서 다른 원인들과 출판비뚤림을 구분할 수 있도록 돕는다. 통계적으로 유의한 연구들이 주로 출판되었다면 출판비뚤림의 가능성이 높고 반대로 유의하지 않은 연구들이 주로 출판되었다면 비대칭성의 원인이 출판비뚤림에 의한 것일 가능성이 낮다는 가정 하에 그래프를 해석하게 된다. 또한 contour-enhanced funnel plot에 메타 회귀분석 결과 정보를 추가한 경우 소규모 연구영향과 더불어 출판비뚤림도 동시에 탐색할 수 있어 매우 유용한 결과를 제시할 수 있다. 회귀 기울기의 수직 여부 검정을 통해 funnel plot의 대칭성을 평가하고 있으며 더불어 출판된 결과의 통계적 유의성 정보를 함께 제공함으로써 출판비뚤림의 가능성도 탐색할 수 있도록 돕는다.