벤조다이아제핀계 약물의 특성, 효능, 부작용 및 임신 중 사용 시 주의사항에 관한 종합적 고찰 doc_id PCY_201711220887235891_1

Einarson(2005)는 임신기간 동안 정신과 약물 사용의 안전성에 대한 논문에서 정신질환은 임신한 여성에 있어 일반적이며 정신과 약물 또한 처방 받고 있음을 밝히고 있다. 임신기간 동안 이러한 약물들의 상대적 안전성이 최신 연구에서 보고되었음에도 불구하고 보건의료 제공자와 환자에서는 안전성과 관련하여 높은 수준의 불안이 잔존해 있다. 본 리뷰의 목적은 임신 기간 동안 정신과 치료제의 사용을 고려한 문헌의 모든 정보를 확인하기 위함이다. 이러한 약물들의 안전성에 관하여 근거에 기반한 정보를 보건의료 제공자와 여성들에게 제공하여 임신기간 약물치료를 고려하고 있는 여성의 결정을 도와주기 위함이다. 벤조다이아제핀을 임신 초기에 사용시 구개파열의 위험성이 높아지고 임신 말기 벤조다이아제핀 과량 섭취시 신생아 적응 문제가 야기됨을 확인하였다. 진정제나 수면제로 19세기에는 브롬, chloral paraaldehyde가 사용되었으나, 20세기에 Barbiturates가 개발되면서 이를 대치하였다. 그러나 이 약물들은 효과는 우수하였으나, 진정·두통·혼돈·인지기능장애·역설적 흥분상태 등 부작용이 심하였고, 장기적으로 사용하였을 때 의존성과 심각한 금단증상을 유발하였다. 비슷한 효능을 가진 벤조다이아제핀은 1960년대에 Dr. Leo Sternbach 박사에 의하여 Chlorodiazepoxide가 처음 개발되었으며, 1963년에 Diazepam이 개발되었고 그 후 다양한 벤조다이아제핀계열의 약물이 개발되었다. 벤조다이아제핀약물들은 부작용이 심한 Barbiturates 대신에 불안증 및 불면증치료제로 오늘날까지 널리 사용되고 있다. 그러나 1969년부터 1982년사이에 Diazepam은 미국에서 가장 많이 처방된 약으로 보고되었고, 벤조다이아제핀계열 약물의 남용과 의존성의 문제들 또한 많은 국가에서 언급되고 있다. 벤조다이아제핀계열 약물을 장기간 복용하다가 갑자기 약물 복용을 중단하면 발한·구토·설사·신경질·경련·복통·근육통·환각·간질 등의 금단증상이 나타날 수 있다. 벤조다이아제핀계열 약물은 불안상태 및 수면장애를 치료하는데 가장 널리 사용되는 진정수면제이다. 효과적인 항불안제는 불안을 줄이고 진정작용을 나타낸다. 진정제에 의한 중추신경계 억제는 최소화되면서 치료효능을 나타내야 한다. 수면제는 졸음을 유발하여 수면상태의 시작과 유지를 조절해야 한다. 수면효과는 진정작용보다 더 강하게 중추신경계를 억제하며, 이 효과는 대부분 이 계열 약물의 용량을 단순하게 증가시킴으로써 나타낼 수 있다. 수면에 필요한 용량보다 증가시킬 경우, 전신마취의 상태를 넘어서 혼수 및 죽음의 원인이 될 수도 있다. 그러나 용량에 따른 중추신경계 억제 정도의 상관관계는 각 약물에 따라 다르다. Barbiturate계 및 알코올계 약물을 포함한 구세대 진정수면제는 용량-반응 관계가 직선형이므로 용량을 증가시킬수록 반응이 비례하여 증가하는데, 벤조다이아제핀계 약물은 용량을 증가시킬수록 반응의 증가가 느려지므로 안 전역이 비교적 넓은 약물이다. 벤조다이아제핀계 약물의 경구흡수율은 지질친화성의 영향을 받는다. 지질용해도는 진정수면제가 중추신경계로 흡수되는 비율을 결정하는데 중요하므로 지질용해도가 큰 triazolm은 매우 빠르게 흡수된다. 또한 모든 진정수면제는 임신 중 태반장벽을 통과하므로 임신 중 투여시 신생아에서 생명기능 억제를 초래할 수 있다. 벤조다이아제핀계 약물 간 대사를 통해 배설된다. Diazepam 등의 원약물은 불활성화 상태에서 약리활성을 갖는 대사물로 전환되며, 또 다른 활성물질인 oxazepam으로 생체 내 변환이 된다. 약물에 따라 대사형으로 전환되기까지 많은 단계를 거치면서 활성형으로 오래 머물수록 약물의 작용 지속시간(반감기)이 길어지는 경향을 보인다. 반감기가 긴 약물의 경우 누적효과로 인하여 부작용이 나타날 수 있다. 약물의 흔한 부작용은 용량과 관련된 중추신경계의 억제이다. 비교적 저용량에서 졸음, 판단장애, 운동기술 감소, 운전능력, 직장일 또는 대인관계에 영향을 미치게 된다. 또한 벤조다이아제핀계 약물은 용량 의존적으로 선행성 건망유발효과를 일으킨다. 특히 이들 약물은 새로운 정보를 배우는 인지능력을 손상시키게 된다. 고용량에서는 호흡기와 심혈관계 억제가 나타난다. 심혈관계질환, 호흡질환, 간기능 장애가 있는 환자와 노인환자에서는 진정수면제의 감수성이 증가하며, 만성 폐질환이나 수면무호흡 증상을 보이는 환자의 호흡장애를 악화시킬 수 있다. 고의성 약물사고에 진정수면제가 연루되는 경우가 많은 것에 비하여 용량반응곡선이 완만한 벤조다이아제핀계 약물은 더 안전하다고 여겨지지만, 약물과용으로 인한 polypharmacy는 벤조다이아제핀계 약물의 안전성의 의미를 퇴색시킨다 . 또한 벤조다이아제핀계 약물의 임신 중 사용이 태아의 기형을 일으킬 수 있다는 최기형성이 보고되고 있으므로 주의해야 한다. Stewart(2005)는 부작용이 거의 없다고 여겨진 벤조다이아제핀이 최근에는 금단증상과 의존성 및 부작용의 위험이 뒤따른다고 알려져 있고 이 중에서 인지장애에 대한 논쟁이 끊이지 않고 있어서 보고된 메타분석들을 peer-review 형식으로 문헌고찰을 진행하였다. 다수의 문헌에서 벤조다이아제핀 약물의 장기 사용은 인지기능장애의 부작용이 있으며, 벤조다이아제핀 약물을 중단 이후에는 환자의 인지기능을 나타내는 도메인들이 회복되었지만, 대조군에 비해 인지기능저하가 남아 있을 수 있다고 언급하였다. 신경학적 영상연구에서 벤조다이아제핀 투여 후 뇌의 변화가 관찰되었으나, 벤조다이아제핀 장기 투여를 받는 치료환자에서는 뇌의 이상병변을 발견할 수 없었다. 임상의는 벤조다이아제핀 장기 치료 시에는 환자에게 인지기능 저하에 대한 잠재적 부작용들을 알려 주어야 하고 잠재적인 부작용들에 대해 약물이 갖는 장점들을 고려하여 처방해야 한다고 언급하고 있다 지역사회에서 전체연령을 대상으로 한 연구에서의 1년간 벤조다이아제핀처방 또는 사용을 한번이라도 한 적이 있는 인구의 퍼센트는 8.4-18.6%이었다. 15세 이상의 성인을 대상으로 한 연구에서는 3.9-14.5%이었고, 15-64세의 성인을 대상으로 한 연구에서는 3.3-9.5% 이었다. 65세 이상의 고령자를 대상으로 한 연구에서는 16.0-31.7%의 인구가 벤조다이아제핀을 한번이라도 처방 또는 사용하는 것으로 보고하였다. 연구방법으로 보험청구자료자료을 이용한 연구에 비하여, 인구집단에 대한 설문조사를 이용한 디자인을 이용한 연구에서 벤조다이아제핀사용이 낮은 경향을 보였다. (3.3%-3.9%) 벤조다이아제핀사용과 관련된 국가들의 지침을 보면 기분·행동장애·공항장애·수면장애에 대해서는 보조치료제로 단기사용을 권고하였고 노인에서는 장기사용 및 장기작용제제의 사용이 권고되고 있지 않았다. 치매의 경우도 행동 정신장애가 있는 경우는 권고되지 않았고 임상적 동요가 있는 환자에게 사용이 가능하나 부작용을 고려하여 용량조절의 필요성이 있고 단기작용제제가 선호되고 있었다.