국내 인플루엔자의 특성과 질병 부담 산출을 위한 통계적 모델의 활용 및 백신 효과 평가 연구의 의의와 한계 doc_id PCY_201711220979401251_1

인플루엔자란 인플루엔자 바이러스에 의한 급성 호흡기 질환이다. 인플루엔자 바이러스는 1931년 Shope에 의해 돼지에서 처음 분리되었고, 사람 인플루엔자는 1933년 Smith, Andrews 그리고 Laidlow에 의해 처음 분리되었다. 인플루엔자 바이러스는 Orthomyxovirus 과에 속하는 바이러스로 단일가닥 RNA를 유전물질로 가지며 서로 다른 7~8개의 RNA 분절로 구성되어 있다. 각각의 RNA 분절로부터 여러 종류의 단백질이 만들어 지는데 주요 단백질로는 바이러스 외피를 둘러싸고 있는 HA (hemagglutinin)와 NA (neuraminidase), RNA와 결합한 핵단백질인 NP (nucleoprotein), polymerase 역할을 하고 있는 PB2, PB1, PA, 표피를 구성하고 있는 M (matrix) 단백질이 있다. 인플루엔자 바이러스는 항원성의 변이가 빈번하고 많은 아형이 존재하기 때문에 이의 체계적인 관리와 인식의 정리를 위해서 세계보건기구에서 제안한 표기 방법을 사용하고 있다. 표준 명명법은 아형/기원숙주/분리지역/분리순서/분리연도 (HA형, NA형) 순으로 표기하는 것이다. 인플루엔자 감염에 의해 사망이나 입원이 발생할 때, 인플루엔자 감염이 직접적인 원인이 되는 경우도 있으나, 부차적으로 다양한 호흡기 및 순환기계 질환을 유발 또는 악화시켜 사망이나 입원이 발생하는 경우가 많다. 또한 인플루엔자 감염은 바이러스의 동정이나 확인을 통해 직접 진단할 수도 있으나 이와 같이 바이러스를 직접 확인하는 방법을 사용하지 않고 인플루엔자양 질환 등을 통해 추정하는 방법을 사용하기도 한다. 따라서 인플루엔자에 의한 질병부담을 산출할 때 이를 보완할 수 있는 다양한 통계적인 방법이 제시되어 왔다. 이 중 Serfling 모형은 인플루엔자 바이러스 감시 데이터가 없는 경우에도 인플루엔자 관련 사망을 추정할 수 있다는 장점을 가지고 있다. 이는 지속적으로 인플루엔자 바이러스 감시자료를 수집하지 않거나 적절한 감시 자료가 없는 상황에서 적용할 수 있다는 장점이 있다. 우리나라의 경우 계절인플루엔자 발생률 등의 연구 자료가 극히 적다. 질병관리본부에서 매년 표본감시를 통해 인플루엔자양 질환(Influenza-like illness, ILI)의 발생 양상을 파악하고 있으나 이를 통해서는 연중 추이를 파악할 수 있을 뿐, 실제 계절인플루엔자의 발생 정도, 질병 부담 등을 확인할 수 없다. 전문가들은 계절인플루엔자의 의한 질병부담이 우리나라도 상당히 높은 수준일 것으로 추정하나 실제 연구 자료가 없기 때문에 이를 확인할 수 없다. 또한 외국에 비해 상대적으로 높은국내 계절인플루엔자 백신 접종률을 감안할 때 적절하고 비용-효과적인 정책 수행을 위해서는 국내 계절인플루엔자의 질병부담, 백신 효과에 대한 평가가 반드시 필요하다. 우리나라의 계절인플루엔자 질병부담이 상당히 높을 가능성이 있다고 추정되나 현재까지의 연구 자료로는 인플루엔자의 국내 이환, 합병증 발생, 사망 등의 질병 부담을 파악하기 어렵다. 따라서 매년 국내 계절인플루엔자 질병 부담을 측정할 수 있는 모델의 개발 및 질병 부담 측정이 필요하다. 이에 비해 Thompson 모형은 인플루엔자의 아형에 따른 질병부담을 산출할 수 있다는 장점이 있으며 RSV와 같은 다른 병원체의 유행, 기후의 변화와 같은 변수들을 포함할 수 있고 시간의 경과에 따른 인구집단 크기의 변화를 반영할 수 있다는 장점이 있다. 그러나 미국과 같이 수년간의 잘 구축된 인플루엔자 바이러스 감시 데이터를 가지고 있고 감시 시스템이 잘 유지되지 않으면 적용이 불가능하며, 인플루엔자의 각 아형에 의한 질병부담을 안정적으로 측정하지 이전에 최소 5년의 사망자료를 요구한다는 단점이 있다. 또한 모형의 특성 상 인플루엔자 양성 검체의 분율과 사망률의 log 치환값 사이의 선형관계의 존재를 가정하고 있는데 실제로 이 가정을 검정하기 어렵다는 단점이 있다. ARIMA 모형은 바이러스 자료와 기저값을 임의로 정하는 과정이 요구되지 않는다는 장점이 있다. 또한 모형의 적합성과 정확성 향상을 위해 더 많은 자료를 수집하여 이를 갱신하고 재검정할 수 있다는 장점이 있다. 그러나 모형이 다소 복잡하고 인플루엔자 절기를 통계적 역치값만으로 정의해야 한다는 한계점이 있다. 2009년 이를 모두 적용하여 비교한 Thompson의 연구 결과를 보면 이 세 모형의 적용 결과가 상당히 유사하였음을 알 수 있다. 본 연구 결과 국내 65세 이상 노인에서 인플루엔자 감염과 관련하여 인플루엔자 및 폐렴으로 인한 초과 사망률은 인구 10만 명당 1.36~1.53명이었으며 인플루엔자 감염과 관련하여 심혈관계 질환으로 인한 초과 사망률은 인구 10만 명당 2.42~3.34명이었다. 이를 절기별로 보면, 02-03절기는 다소 예외적이나, 대체로 인플루엔자 및 폐렴으로 인한 초과 사망률이 99-00절기를 기점으로 급격히 감소한 것을 알 수 있으며 심혈관질환으로 인한 초과 사망률 역시 최근 절기에 급격히 감소한 것을 알 수 있다. 이는 우선 우리나라의 인플루엔자 백신 접종의 활성화와 연관 가능성을 고려해 볼 수 있다. 우리나라에서 인플루엔자 백신이 시판된 것은 1988년이었으나 1999년 우 등이 발표한 연구 결과를 보면 1997년 이전 국내 인플루엔자 백신 사용량은 약 400만 도스였으며 1996년 김 등의 연구 결과 70세 이상 노인의 인플루엔자 백신 접종률은 약 0.34%로 매우 낮은 상태였다. 본 연구는 우리나라에서 인플루엔자 백신의 예방효과를 평가하는 첫 대규모 연구라는데 의의가 있다. 질병관리본부의 인플루엔자 실험실 감시가 2001년에 처음 시행된 이후 안정적으로 정착되었으며 전국적인 데이터를 얻을 수 있어 인플루엔자 백신의 효과를 평가하는데 유용할 것으로 사료되었다. 그러나, 후향적 연구로 몇 가지 제한점을 고려한 결과 해석이 필요하다. 첫째, 백신 접종력이 제대로 기재되어 있지 않은 경우가 많아 실제 백신 효과를 과장 또는 과소평가하였을 가능성이 있다. 백신효과 분석의 보완을 위해 추가로 대학병원의 의무기록을 분석하려고 하였으나 대부분 백신접종력이 기록되어 있지 않았고, 전화 확인 시 접종 후 1년 이상 경과해 정확히 기억하지 못하는 경우가 많아(회상비뚤림, recall bias) 자료 분석이 불가능했다. 또한, 대학병원에 방문한 인플루엔자 환자는 지역사회 인구에 비해 백신 접종력이 높을 가능성이 있으며 상대적으로 중증 환자만이 선택되는 선택비뚤림(selection bias)의 가능성이 있다. 본 연구는 우리나라의 여러 통계자료를 바탕으로 통계적으로 질병부담을 평가한 것이기 때문에 각 자료가 가지고 있는 한계점을 고려한 연구 결과의 해석이 필요하다. 또한 적용한 각 모형이 가진 한계점 또한 연구 결과 해석 시 반드시 고려해야 한다. 첫째, 건강보험심사평가원의 청구자료의 경우 자료의 성격상 질병의 감시가 아닌 비용의 청구가 목적이기 때문에 실제 질병과 청구자료 상의 질병이 다를 가능성이 있다. 특히 폐렴과 같은 호흡기계 질환의 이전 다른 연구 결과 실제 질병과 청구자료 상의 차이가 상당히 많다는 결과를 보고한 바 있다. 또한 인플루엔자 감염의 경우 실제 많은 임상의들이 인플루엔자 감염에 해당되는 상병 코드보다는 다른 질환에 해당되는 상병 코드를 입력하는 경우가 많을 것으로 추측되어 이에 따른 결과의 차이가 발생할 수 있다. 둘째, 통계청의 사망자료 역시 사망 원인의 분류에 있어 실제 사망 원인과 기록 상의 사망 원인이 다를 가능성이 있다. 특히 인플루엔자 감염의 경우 실제 사망 원인으로 기재되어 있지 않을 가능성이 높기 때문에 실제 인플루엔자로 인한 초과 사망을 과소 평가하게 하였을 가능성이 있다.