항결핵제 투여 시 발생할 수 있는 신기능 저하 및 간독성 등의 부작용 관리와 약물 상호작용에 관한 주의사항 doc_id PCY_202005080159318681_10

신기능의 저하 및 투석, 신장 이식은 모두 결핵의 발생 가능성을 증가시킨다. 또한 신기능이 저하된 환자에서 항결핵제는 신기능이 정상인 환자에 비해 항결핵제에 의한 부작용이 발생할 가능성이 높다. 항결핵제 중에서 일부는 신장을 통해서 배설되고 일부는 혈액투석으로 제거되므로 신장기능이 저하되어 있는 환자에서 항결핵제를 투여할 때 약제의 혈중 농도의 증가로 인한 부작용 뿐만 아니라 불충분한 혈중 농도로 인한 치료 효과의 감소를 가져올 수 있으므로 주의하여야 한다. 그러므로 신부전 환자에서 결핵 치료 시 각 약제의 부작용과 치료 효과를 면밀히 관찰하여야 한다. 신기능이 저하된 환자에서 항결핵제의 용량을 감량해서 투여할 경우 혈중 농도의 최고치가 떨어져 치료효과가 떨어지므로 대부분의 항결핵제는 용량을 감량하여 투여하지 말고 투여 간격을 늘려 투여한다. 신기능 저하 환자의 항결핵제 용량에 관한 자료들은 비교적 적은 숫자의 임상 실험을 기초로 하였고 문헌마다 조금씩 내용이 다르다. 간독성은 복용 중인 항결핵제들을 중단하거나 다른 약제로 변경하여야 하는 가장 흔한 부작용이다. 일차 항결핵제 중에서 이소니아지드, 리팜핀, 피라진아미드가 간독성을 유발할 수 있다. 간독성이 잘 발생하는 위험인 자로는 고령, 알코올중독, 간염의 기왕력 등이 있다. 특히 기존의 간질환이 있는 환자에서 간독성이 발생하면 치명적일 수 있으므로 주의하여야 한다(특수 상황에서의 결핵치료 단원 참조). 약제 부작용으로 발생하는 간독성의 확인을 위해서 검사하는 혈청 간효소 수치는 알라닌아미노전달효소(alanine aminotransferase, ALT)가 근육, 심장, 신장 등의 질환이 있을 때에도 상승할 수 있는 아스파르테이트아미노전달효소(aspartate aminotransferase, AST)보다 정확하다. 따라서 간독성에 사용하는 간효소 수치는 ALT를 기준으로 한다. 항결핵제에 의한 간독성은 경미한 간효소 수치의 상승으로부터 전격성 간염으로 인한 간부전으로 사망에 이르기까지 다양하다. 증상은 전신 쇠약감, 구역, 구토가 발생하며 시간이 지남에 따라 우측 상복부 불쾌감, 가려움증, 황달의 소견이 관찰된다. 약제 유발성 간염은 투약 초기에 주로 나타나지만 수개월 후에 발생하기도 한다. 결핵 치료 중 일시적으로 경미하게 간효소 수치가 상승하는 경우가 많으므로 무증상이면서 간효소 수치가 정상 상한치의 5배 이하로 상승한 경우 항결핵제를 그대로 사용하면서 조심스럽게 임상 소견과 간효소 수치의 변화를 관찰할 수 있다. 일차 항결핵제로 치료 받은 환자의 약 20%에서 증상 없이 간효소 수치가 일시적으로 상승하며 대부분 간효소 수치가 저절로 정상치로 회복된다. 그러나 증상의 유무와 관계없이 ALT가 정상 상한치의 5배 이상 증가하거나 간염의 증상이 동반되면서 정상 상한치의 3배 이상 증가한 경우에는 즉시 간독성이 있는 항결핵제들의 투여를 중단해야 한다. 간손상의 다른 원인이 있을 가능성을 배제하기 위하여 A형, B형, C형 간염바이러스 검사, 간독성을 유발할 수 있는 다른 약제 복용력, 특히 음주력이나 한약제의 복용 여부 등을 확인하여야 한다. ALT 수치가 정상 상한치의 2배 이하로 감소하면 한 가지 약제씩 재투여한다. 기존에 간질환이 동반된 환자에서 ALT 수치가 상승했던 경우에는 ALT 수치가 거의 정상으로 된 후에 재투여를 시도한다. 소아청소년 연령에서의 LTBI 치료와 관련된 간염은 0.1% 미만으로 매우 드물게 발생한다. 따라서 기저 간질환이 있거나 다른 약제들을 지속적으로 복용하고 있는 경우(예, 항경련제) 등 간독성의 위험인자가 있지 않다면 간기능 혈액검사(aspartate transaminase [AST], alanine transaminase [ALT])를 일률적으로 시행할 필요는 없다. 다만 간독성 부작용이 생기는 경우도 드물지만 있으므로 1개월마다의 임상적 관찰(식욕부진, 구역, 구토, 복부 불쾌감, 이유 없는 피곤, 갈색 소변, 노란 공막 또는 황달과 같은 간염의 증상 및 징후의 발현 여부 확인)은 해야 한다. 피리독신(vitamin B6)도 이소니아지드 투약 중 말초신경염이 생겼거나, 잘 생길 수 있는 고위험군(영양 부족, 임신, 경련의 과거력, 당뇨, 신부전 등)에게만 투여하고 그 외의 경우에는 투여할 필요가 없다. 가장 흔히 나타나는 부작용으로 항결핵제 복용 후 수시간 정도 속이 불편하고 미식거리는 증상을 호소하는 경우가 많다. 증상이 심하지 않고 항결핵제를 복용할 때만 증상이 있으면 복용방법을 바꾸어 주거나 1주 정도 경과를 관찰할 수 있지만 오심, 구토, 식욕저하 등의 증상이 심하거나 지속될 경우 간기능 검사를 시행해야 한다. 간독성과 관련 없이 위장장애가 발생한 경우에는 항결핵제들을 중단하지 말고 식후 30분 후에 복용하는 방법, 취침 전에 복용하는 방법, 약제들을 아침 저녁으로 나누어 복용하는 방법(같은 성분의 약은 동시에 복용하여야 함) 등과 위장관계 약제를 같이 복용하는 방법 등을 고려할 수 있다. 리팜핀은 고지방 식이에 의해 흡수가 억제될 수 있으므로 식사 30분 전 또는 식사 2시간 후와 같은 공복 시에 복용하는 것이 바람직하지만 공복 시 위장장애가 있을 경우 식후 또는 취침 전에 복용할 수 있다. 항응고제인 와파린을 복용하고 있는 환자에서 리팜핀을 추가하면 prothrombin time을 모니터링하면서 와파린의 용량을 조절하여야 하는데, 용량을 2-3배까지 증가해야 하는 경우도 있다. 리팜핀이 스테로이드의 대사를 항진시켜 조직에 도달하는 양은 50% 가량 감소되므로 스테로이드와 리팜핀을 같이 사용할 경우 스테로이드의 용량을 2배로 증량한다. 경구피임약 또한 리팜핀에 의해 대사가 항진되므로 경구피임약을 복용하고 있는 가임 여성이 리팜핀을 복용할 경우 피임에 실패할 위험이 증가함으로 다른 피임 방법을 고려하여야 한다. 리팜핀이 cytochrome P-450 system에 미치는 효과는 리팜핀을 투여한 지 수일 이내에 나타나며 리팜핀을 중단해도 7-14일 가량 지속된다. 그러므로 리팜핀과 상호작용으로 다른 약제의 용량을 증가시켰을 경우, 리팜핀 투여 종료 2주 이내에 늘렸던 용량을 다시 줄여야 한다. 리파마이신에는 리팜핀(rifampin, RIF), 리파부틴(rifabutin, RFB) 및 리파펜틴(rifapentin, RPT)이 있다. 이 가운데 가장 흔히 사용되고 중요한 것은 리팜핀으로 이는 강력한 살균 효과를 보이며 이소니아지드와 함께 결핵치료의 가장 핵심적인 약제이다. 리팜핀은 약의 색깔 때문에 약을 복용하고 소변을 보면 오렌지색으로 변색되어 환자가 놀랄 수 있으므로 미리 이야기해 주어야 한다. 드물지만 콘택트 렌즈도 변색시킬 수 있다. 리팜핀은 cytochrome P-450 system의 여러 효소의 강력한 유도체(inducer)로 작용하여 같이 복용하는 약제의 대사를 증가시켜 혈중 농도를 떨어뜨린다. 그러나 리팜핀이 동반 약에 미치는 영향은 개인 차가 심하므로 모든 약제의 혈중 농도를 지속적으로 측정할 필요는 없지만 지료역(therapeutic margin)이 좁은 약제에 대해서는 모니터링이 필요하다. 리팜핀과 같이 복용 시 용량을 증가시키고 주의해야 할 약제들로는 항부정맥약(quinidine, phenytoin), 와파린(warfarin), 경구 피임약, 스테로이드(glucocorticoids), 인슐린, 경구용 혈당강하제(sulfonylurea) 등이 있다.