다제내성결핵 치료를 위한 주요 항결핵제(베다퀼린, 델라마니드, 클로파지민, 퀴놀론계 등)의 효과, 용법, 부작용 및 임상적 사용 지침 doc_id PCY_202005080159318681_11

베다퀼린은 diarylquinoline계 중 항결핵효과가 가장 강력한 약제로 ATP synthase의 기능을 억제한다. 베다퀼린은 제2상 무작위 위약 대비 연구에서 나타난 항결핵 효과를 근거로 2012년 결핵약제로 승인되었다. 초기에는 과도기 지침에 의거하여 기존의 약제로 치료가 어려운 다제내성결핵 환자 치료에 추가하여 사용되었고, 이러한 경험들을 통해 효과와 안전성에 대한 근거가 축적되었다. 최근엔 기존 핵심약제인 주사제를 대체하여 사용하였을 때 주사제 사용군에 비해 치료 실패율을 감소시킬 수 있음이 보고되었다. 용량은 하루 400mg으로 매일 2주간 사용 후 하루 200mg 주 3회로 22주간 유지하여 6개월(24주)간 사용하며 음식과 함께 복용할 때 흡수가 좋다. 부작용으로 QT 간격 연장 등 부정맥, 간기능 장애 등이 발생할 수 있어 주의가 필요하다. 경증 및 중등도의 신기능 저하환자에서는 용량 조절이 특별히 필요하지 않으나, 중증의 신기능 저하환자에서의 사용은 주의를 요한다. 베다퀼린은 제2상 무작위 위약 대비 연구에서 나타난 항결핵 효과를 근거로 2012년 항결핵제로 승인되었다. 초기에는 과도기 지침에 의거하여 기존의 약제로 치료가 어려운 다제내성결핵 환자 치료에 추가하여 사용되었고, 이러한 경험들을 통해 효과와 안전성에 대한 근거가 축적되었다. 최근엔 기존 핵심약제인 주사제를 대체하여 사용하였을 때 주사제 사용군에 비해 치료 실패율을 감소시킬 수 있음이 보고되었다. 제 2상 연구의 베다퀼린 투여군에서 위약군에 비해 사망률 증가가 있어 주의가 권고되었지만, 후속 연구들을 통해 이러한 우려가 해소되었다. 베다퀼린은 첫 2주간은 매일 1회 400mg 투여하며 이후 22주간은 일주일에 3회, 매회 200mg 투여한다. 생체이용률을 높이기 위해 음식과 함께 복용해야 한다. 베다퀼린은 반감기가 길어서 체내에서 완전히 제거되기까지 약 5.5개월이 걸린다. 그러므로, 베다퀼린 투약이 종료되었어도 유지기 처방이 효과적이지 않다면 베다퀼린에 대한 내성이 획득될 위험이 있다. 국내 지침에서는 2019년 WHO 지침과 달리 델라마니드를 C2군으로 따로 구분하여 분류하고 베다퀼린을 대체하여 사용할 수 있도록 권고한다. 델라마니드는 제2상 무작위 위약 대비 연구와 후속 관찰 연구에서 2개월째 배양음전율과 최종 치료 성공률, 사망률 감소에 좋은 효과를 보였지만, 제3상 연구에서는 그 효과를 입증하지 못하였다. WHO는 제3상 연구 자료를 2018년 메타분석 자료에 포함하여 다시 메타분석을 시행하였는데, 델라마니드는 최종 메타분석에서 치료 성공과 사망률 감소에 기여하지 못했기에 C군으로 분류되었다. WHO 메타분석에 포함된 델라마니드 관련 자료는 최종 치료 성적이 보고된 제 3상 자료만 포함되어 있어, 실제 다양한 임상 현장에서 델라마니드의 효과를 평가하는데는 제한점이 있을 수 있다. 델라마니드는 베다퀼린에 비해 늦게 임상에 도입되었고 여러 국가에 널리 공급되지 못하여 사용 경험이 적다. 메타분석에 포함되지는 않았지만 여러 지역에서 델라마니드를 포함한 치료 처방이 효과적이고 안전하다는 중간 결과가 발표되고 있다.국내에서는 다른 국가와 달리 2015년부터 베다퀼린과 델라마니드를 임상 현장에서 함께 사용할 수 있어, 두 약제에 대한 효과와 안전성에 대한 근거가 동시에 축적되고 있다. 클로파지민은 살균력은 낮지만, 동물 실험과 코호트 연구를 통해 멸균 효과와 치료 기간 단축에 기여할 가능성이 제시되었다. WHO에서 권고하는 단기치료처방의 핵심약제로 피라진아미드가 효과적이지 않은 처방에서 멸균 작용에 기여할 것으로 기대되고 있다. 메타분석 연구에서 비교적 우수한 항결핵 효과가 있다는 보고와 미약하다는 보고가 함께 있어 아직 항결핵 효과에 대한 근거는 충분하지 않고 추후 연구들이 필요하다. 중국에서 시행된 무작위 대조군 연구에서 기존 처방에 클로파지민을 추가한 군이 대조군에 비해 치료성공률이 높게 나타났다. 클로파지민의 적정 용량은 아직 확립되어 있지 않지만, 하루 100mg 1회 투여를 권고한다. 클로파지민 사용과 관련하여 주의할 점은 피부색소 침착의 부작용, QT 간격 연장, 베다퀼린과의 교차 내성이다. 특히, 피부 색소 침착은 우리나라의 거의 모든 환자에서 발생하기에 환자가 사용을 거절하거나 낙인(stigma)이 될 우려가 있다. 그러므로, 클로파지민은 개별 환자에 미치는 위험과 이득을 잘 고려하여 사용을 결정해야한다. 퀴놀론 내성 다제내성결핵처럼 핵심 약제가 부족한 경우에는 가능한 처방에 포함할 것을 권고한다. 소아와 청소년의 다제내성결핵 치료 원칙은 성인과 크게 다르지 않다. 그동안 성인 치료에 사용되었던 대부분의 이차 항결핵제들이 소아와 청소년에게 사용되어왔다. 소아와 청소년에서 주사제는 청력 감소로 인해 언어 습득이나 학습에 지장을 주어 큰 장애나 후유증을 초래할 수 있어 가급적 사용을 피해야 한다. 이런 점에서 주사제를 대체할 수 있는 두 가지 신약은 이들 연령 군에서 매우 중요한 역할을 할 것으로 기대되지만, 허가 사항이 18세 이상 성인이어서 사용이 제한되었다. WHO는 2019년 지침 개정 작업에서 출판되지 않은 소아와 청소년을 대상으로 한 베다퀼린과 델라마니드의 약동학, 안전성 연구 자료들을 성인 자료들과 비교하였다. WHO는 이 분석을 근거로 베다퀼린은 6세 이상, 델라마니드는 3세 이상 소아에게 사용할 수 있음을 조건부로 권고하였다. 이에 국내 지침에서는 베다퀼린은 6세 이상, 델라마니드는 3세 이상 소아에게 사용할 수 있도록 권고한다. 아직 소아용 제형이 공급되지 않아 성인 제형을 분할하여 사용할 때 정확한 용량이 투여될 수 있도록 주의해야 한다. 아직 효과와 안전에 대한 근거가 충분하지 않으므로 주의 깊은 모니터링 하에 사용할 것을 권고한다. 다제내성결핵 치료에서 목시플록사신과 레보플록사신의 효과와 부작용은 우리나라에서 시행된 전향적 무작위 대조군 연구에서 서로 비슷한 것으로 나타났다. 그러므로, 두가지 약제 중 선택할 때는 발생할 수 있는 부작용을 고려할 수 있다. 레보플록사신은 목시플록사신에 비해 QT 간격 연장의 위험이 덜하기 때문에, QT 간격 연장의 위험이 있는 다른 약제들(베다퀼린, 델라마니드, 클로파지민 등)과 병용시에는 레보플록사신을 우선 사용한다. 만약 목시플록사신을 QT 간격 연장 위험이 있는 약제들과 병용해야 한다면 정기적인 심전도 검사를 포함한 주의 깊은 모니터링이 필요하다. 레보플록사신은 관절통 등 근골격계 부작용이, 목시플록사신은 위장관계 부작용이 좀더 흔하게 나타나기에 이러한 부작용이 심할 경우 서로 대체하여 사용해볼 수 있다. 레보플록사신은 신기능이 저하된 경우에는 감량해야 하지만, 간기능이 저하된 경우에는 비교적 안전하게 사용할 수 있다. 반면, 목시플록사신은 신기능 저하 시 용량 조절이 필요하지 않지만, 드물게 간손상을 야기할 수 있기에 간기능이 저하된 환자들에게 사용할 때는 보다 주의를 기울여야 한다. 퀴놀론계 항생제는 결핵균의 DNA 복제를 억제하여 항결핵 효과를 보인다. 퀴놀론계 약제들은 다른 이차 항결핵제들에 비해 항결핵 효과가 좋고 부작용이 적으므로 내성결핵 치료 처방에서 우선적으로 선택된다. 과거에는 시프로플록사신(ciprofloxacin), 오플록사신(ofloxacin)이 결핵 치료에 사용되었으나 최근 연구에 의하면 퀴놀론계 항생제 중에서 레보플록사신(levofloxacin)의 항결핵 효과가 오플록사신에 비해 더 좋은 것으로 알려져 이들 약제가 주로 사용되면, 시플록사신은 더 이상 사용하지 않을 것을 권고한다. 최근 연구에서는 레보플록사신과 목시플록사신을 퀴놀론계 항생제에 감수성을 보인 다제내성결핵 환자에서 비교한 결과, 3개월 균음전율 및 치료성공율에서 차이가 없었다. 퀴놀론계 항생제의 경우, 교차내성이 흔히 있는데 최근 연구에 의하면 오플록사신 내성 균주의 약 30%는 여전히 목시플로사신 등에 감수성을 보였고, 이 경우 목시플록사신을 투여했을 때 더 우수한 임상 결과를 보여주어, 약제감수성검사에서 오플록사신에 내성이더라도 다른 퀴놀론계 항생제에 감수성일 경우 사용할 수 있다.