다양한 항결핵제의 작용 기전, 사용 권고 사항 및 주요 부작용과 그에 따른 관리 방법 doc_id PCY_202005080159318681_12

WHO는 2018년 메타분석 결과를 근거로 카나마이신을 다제내성결핵 치료에 더 이상 사용하지 말 것을 권유하였다. 2018년 메타분석 결과는 대규모 환자들의 사용 경험에서 창출된 근거이지만, 대부분 이질적인 후향적 코호트 연구를 대상으로 하였기에 여러 교란 변수를 보정할 수 없어 결과 해석에 주의해야 한다. 2018년 메타분석 결과는 퀴놀론, 베다퀼린, 리네졸리드가 주사제를 포함한 기존 항결핵제들에 비해 효과가 우수하여 우선 사용되어야 한다는 근거가 될 수 있지만, 주사제를 배제해야 할 근거로 해석되기에는 제한점이 있다. 카나마이신은 그간 실험실 연구와 후향적 코호트 연구에서 나타난 효과와 사용 경험을 고려하였을 때 항결핵제에서 완전히 제외될 정도의 근거는 부족하다고 판단된다. 이에 국내 지침에서는 카나마이신을 항결핵제 분류에서는 제외하였지만, 좀 더 근거가 축적될 때까지 아미카신을 대체하여 사용할 수 있도록 권고한다. 아미노글리코시드(aminoglycosides)계 항생제는 결핵균의 단백합성을 저해하여 살균작용을 보인다. 아미노글리코시드계 항생제 중에서 카나마이신(kanamycin), 아미카신(amikacin), 스트렙토마이신(streptomycin)이 항결핵 효과가 있는 것으로 알려져 있고 가장 많이 사용되고 있다. 카프레오마이신(capreomycin)은 폴리펩타이드(polypeptide)계 주사제 약물로 아미노글리코시드계 항생제와 유사한 작용 기전을 가지며 부작용 또한 유사하다. 카프레오마이신은 국내에서 생산되지 않지만, 한국희귀의약품센터를 통해 구입할 수 있다. 이들 4가지 항생제의 결핵균에 대한 MIC(minimal inhibitory concentration)가 비슷하므로 용량 또한 비슷하다. 아미노글리코시드계 및 카프레오마아신 약제들 사이에 교차내성을 보이는 경우가 흔하다. 그러나 약제감수성 검사에서 한 가지 약제에 내성을 보이지만 다른 약제에 감수성을 보일 경우 감수성인 약제를 선택할 수 있다. 피라진아미드는 초기 염증성 병변(early inflammatory site)과 건락성 괴사 부위(caseous foci)와 같은 산성 환경(acid environment)에 있는 결핵균에 가장 강력한 살균작용을 보이므로 치료 초기에 피라진아미드의 효과가 가장 강력하다. 그러므로 초치료 표준요법에서는 처음 2개월만 피라진아미드를 복용하기를 권고하고 있다. 피라진아미드 복용 시 주로 문제가 되는 부작용은 간독성과 관절통이다. 관절통은 매일 피라진아미드 투약을 받은 환자의 40%까지 발생하는 것으로 알려져 있으며 주로 어깨관절, 무릎관절, 손관절 등 대소 관절 모두 다 통증을 일으킨다. 관절통은 치료 2개월 이내에 주로 나타나며 대부분 증상이 심하지 않고 비스테로이드 소염제(nonsteroid anti-inflammatory drug) 등으로 대증적 치료(symptomatic therapy)가 가능하다. 그러나 대증적 치료에도 불구하고 관절통이 심하면 피라진아미드의 용량을 줄이거나 다른 약제로 교체해야 한다. 치오아미드계 약제는 결핵균의 mycolic acid 합성을 방해하여 항결핵 효과를 보인다. 치오아미드계 약물로는 에치온아미드(ethionamide)와 프로치온아미드(prothionamide)가 있는데 항결핵 효과가 유사하지만 프로치온아미드가 에치온아미드보다 부작용이 적기 때문에 프로치온아미드가 주로 사용되며 국내에서는 프로치온아미드만 사용 가능하다. 부작용으로 위장장애가 주로 나타나며 약 30%에서 나타난다. 입안의 금속 냄새(metallic taste), 구역, 구토, 식욕감퇴, 복통을 일으킬 수 있으며 식사와 함께 투약하거나 자기 전에 투약하면 증상이 완화될 수도 있다. 위장장애가 심하면 하루 250mg씩 수일 사용해 보고 괜찮으면 250mg씩 하루 2회로 증량하는 방법을 시도해 볼 수 있다. 복용하기 힘들어하면 오렌지 쥬스나 우유와 함께 복용하면 좋은 경우가 있다. 갑상선 기능저하증이 발생할 수 있으며, 특히 파스(p-aminosalicylic acid, PAS)와 함께 복용 시 빈도가 증가한다. 이는 대부분이 가역적이다. 모든 항결핵제는 피부 부작용을 유발할 수 있으며 단순 가려움증, 피부 발진, 피부가 검어지는 증상, 여드름, Stevens-Johnson 증후군 등 다양한 형태로 나타날 수 있다. 피부 발진이 국소 부위에 발생하고 가려움증이 동반된다면 항결핵제를 지속적으로 투여하면서 항히스타민제를 사용하여 증상 완화를 시도할 수 있으며 대부분의 경미한 발진은 저절로 소실된다. 그러나 호전되지 않고 견디기 어려울 경우 원인 약제를 찾아서 다른 약으로 대체하여야 한다. 리팜핀을 복용하고 있는 환자에서 자반이나 점상출혈을 동반한 발진이 발생하면 혈소판감소증을 시사하는 소견이므로 혈소판 수치를 확인하여야 한다. 혈소판이 감소된 경우에는 리팜핀 과민반응의 가능성이 가장 크므로 리팜핀을 중단하고 혈소판 수치가 정상으로 회복될 때까지 주기적으로 검사해야 하며 리팜핀은 재투여하지 말아야 한다. 전신에 홍반성 발진이 있으면서 점막의 침범, 발열 등의 증상이 동반되면(Stevens-Johnson 증후군) 모든 약제를 즉시 중단하여야 한다. 치료를 중단하기 어려운 중증 결핵 환자에서는 기존에 투여하던 약제들을 중단한 동안 일시적으로 3가지의 다른 항결핵제들을 투여해야 한다. 발진이 호전되면 중단했던 약제를 2-3일 간격으로 한 가지씩 재투여 한다. 에탐부톨은 시신경병증(optic neuropathy)이 가장 심각한 부작용이다. 대부분 양측성으로 오며 증상으로는 시력저하, 적녹 색맹(reg-green blindness) 등이 있다. 시신경 부작용은 대부분 투약 2개월 이후에 발생하지만 드물게 투약 초기에 발생하기도 한다. 투약을 중지하면 시력장애가 서서히 회복이 되는 것으로 알려져 있지만 그렇지 않은 경우도 있다. 시신경 부작용은 용량과 투여한 기간과 직접적인 관련이 있으며 15mg/kg/day 이하의 용량을 투여하는 경우에는 시신경병증이 거의 발생하지 않으나, 고용량의 에탐부톨을 투약하거나(25mg/kg/day) 신장기능저하 환자(renal insufficiency patient)에서 위험성이 증가한다. 시력측정이 어려운 환자에서는 꼭 필요한 경우가 아니면 에탐부톨을 사용하지 않는 것이 좋으며 시력장애 발생 시 에탐부톨의 복용을 즉시 중단하고 의료진과 상담하도록 교육하여야 한다. 대부분의 광범위 약제내성 결핵을 포함하여, 다제내성결핵 환자 중에서 치료에도 불구하고 지속적으로 균양성인 환자들을 만성 배균자라고 하며 다제내성결핵에 대한 치료 실패군이라고 할 수 있다. 다제내성결핵 치료를 위한 모든 약제의 사용이 검토되었으나 효과가 없고, 수술적 치료 또한 가능하지 않은 상태에서 치료 실패라고 판단되면 의료진, 환자, 가족의 동의 후 결핵 치료를 중단하고(suspending therapy) 보존적 치료를 권해 볼 수 있다. 결핵 치료를 중단하고 보존적 치료(supportive measure)로 전환하는 데에는 크게 두 가지 고려점이 있는데, 부작용이 심한 다제내성결핵 치료 약제를 지속적으로 복용함으로써 오는 부작용과 고통을 경감시킬 수 있는 점과 치료 실패 상태에서 지속적으로 이차 항결핵제들을 포함한 치료를 유지함으로써 발생할 수 있는 고도내성균의 발현과 전파를 방지하는 것이다. 보존적 치료 방법으로는 통증 조절과 증상 완화, 산소 치료, 영양 공급, 보조약물의 투여(우울증, 불안증에 대한 치료) 등이 있다. 보존적 치료를 시행할 때는 주위 사람들에게 내성균이 전파되지 않도록 감염관리에 특히 주의해야 한다.