결핵 환자의 감염 관리, 법정 감염병 신고 체계, 약제 내성 기전 및 다제내성결핵의 최신 진단과 치료법에 관한 종합적 지침 doc_id PCY_202005080159318681_17

외래진료실에 전염성 결핵이 의심되는 환자가 방문하면 환자에게 수술용 마스크를 착용시키고 호흡기계 위생/기침에티켓을 준수하도록 안내한다. 가능하다면 다른 환자들과 거리를 두거나 격리공간에 대기하도록 한다. 격리공간은 가능한 음압이 유지되는 격리실을 사용하도록 하며 격리실에 들어가는 직원은 반드시 N95마스크를 착용한다. 호흡기계 관련 검사를 시행하는 검사실(기관지경 검사실, 폐기능 검사실 등)은 음압을 유지하고, 매일 음압이 유지되는지 모니터하여야 한다. 전염성 결핵환자 또는 전염성 결핵이 의심되는 환자를 진료하는 의료진은 적절한 호흡기보호구(N95마스크)를 착용한 후 진료 및 시술에 임해야 한다. 외래에서 전염성 결핵으로 진단되더라도 동반된 질환으로 인해 입원치료가 필요한 경우가 아니면 입원을 시키지 않고 재택격리와 외래에서 치료할 수 있다. 재택격리 치료 중인 환자는 전염성이 없어질 때까지 외출을 자제해야 하며 의료기관을 방문할 때에는 수술용 마스크를 착용하여야 한다. 결핵으로 진단된 환자는 의무기록에 전염정보 표시 등으로 관리하도록 하여 대기시간이나 진료 및 시술 동안 다른 환자나 직원에게 결핵균이 전파되지 않도록 적절한 조치를 취하도록 한다. 결핵은 제3군 법정감염병으로 의료기관에서 진료 중인 환자가 결핵으로 진단되거나(폐외 결핵 포함) 사망한 경우 의료기관은 지체 없이 인터넷으로 질병보건통합관리시스템(http://is.cdc.go.kr)에 직접 신고(notification)하거나 결핵환자 신고서식을 작성하여 팩스로 의료기관의 관할 보건소에 송부하여야 한다(부록 참조). 다른 의료기관에서 결핵으로 진단받거나 치료하던 환자가 해당 의료기관으로 옮겨 치료하는 경우에도 신고해야 한다. 잠복결핵감염으로 치료하는 환자와 비결핵 항산균 감염증 환자는 신고하지 않는다. 결핵으로 신고한 환자의 치료결과를 질병보건통합관리시스템 또는 결핵환자등 신고·보고서를 작성하여 주소지 관할 보건소장에게 보고(report)하여야 한다. 약제내성 결핵은 약제감수성검사를 통해 진단하며, 이러한 약제감수성검사는 통상적 방법(conventional, phenotypic method)과 분자생물학적 방법(molecular, genotypic method)을 모두 포함한다. 리팜핀내성 결핵은 통상 혹은 신속감수성검사로 리팜핀 내성을 확인한 결핵으로 단독 내성(monoresistance), 복합 내성(polydrug-resistance), 다제내성(multidrug-resistance), 광범위 약제내성(extensively drug resistance)을 모두 포함하는 개념이다. 리팜핀내성 결핵과 다제내성결핵은 같은 범주의 치료 대상이다. 부작용으로 리팜핀을 사용할 수 없을 경우 리팜핀 내성결핵에 준하여 치료할 수 있다. 다제내성결핵으로 치료해야 하는 대상은 약제감수성검사를 통해 확진된 리팜핀내성/다제내성결핵 환자이며, 폐결핵과 폐외 결핵을 모두 포함한다. 다제내성결핵 환자와 밀접한 접촉력을 가진 환자에서 발생한 결핵은 리팜핀내성이 확인되기 전이라도 다제내성결핵으로 간주하고 치료해야 한다. 결핵 치료실패의 가장 중요한 원인은 결핵균이 항결핵제에 대해 약제 내성을 획득하는 것이다. 약제 내성이 발생하는 기전은 각 약제의 작용기전에 관여하는 유전자의 돌연변이 때문이다. 약제 내성을 유발하는 돌연변이는 각 약제에 따라 일정한 비율로 발생한다. 예를 들어 결핵균이 이소니아지드에 대해 내성이 발생할 확률은 약 백만 분의 일(10-6) 정도이다. 그러므로 한 가지 약제만으로 결핵 환자를 치료할 경우 대부분의 약제감수성 결핵균은 사멸하여 일시적으로 호전을 보이지만 소수의 약제 내성균은 지속적으로 증식하여 치료에 실패하게 된다(획득 내성, acquired resistance). 그러나 작용기전이 다른 여러 가지 항결핵제들을 동시에 복용하면(병합요법) 한 가지 약제에 내성을 보이는 결핵균이 있다고 하더라도 다른 약제에는 감수성을 보이므로 대부분에서 치료에 성공하게 된다. 병합요법의 또 다른 효과는 인체 내에서 결핵균이 증식하는 형태와 각각 항결핵제의 특이적 작용기전에 근거한다. 즉, 산소 분압이 높은 세포 밖에서 신속하게 증식하는 결핵균에는 살균(bactericidal)능력이 높은 이소니아지드가 효과적이다. 2017년 국내 지침 개정 이후 다제내성결핵의 진단과 치료, 환자 관리 영역에서 국내외 많은 변화와 발전이 있었다. 신속한 분자생물학적 내성 진단법이 모든 결핵 환자의 진단에 정규 검사로 자리잡게 되었고, 이로 인해 다제내성결핵의 치료적 접근법이 변화하고 있다. 치료에 있어서는 새로운 항결핵제인 베다퀼린과 델라마니드, 재창출 신약(repurposed drug)인 리네졸리드, 클로파지민 등의 사용이 확대되면서 이들 약제들에 대한 효과와 안전성에 대한 근거들이 축적되었다. 국내에서는 2015년 베다퀼린과 델라마니드 사용이 급여화되었고, 2017년 고시 개정을 통해 리네졸리드 사용이 급여화되었다. 대규모 임상 연구가 활발히 진행되어 델라마니드 제3상 연구 결과가 발표되었고, 기존 약제를 병합하여 9-12개월 치료하는 단기요법이 통상적인 치료에 비해 열등하지 않다는 제3상 연구 결과가 발표되었다. 또한, 신약을 포함한 경구약제들만으로 구성된 새로운 처방으로 치료기간을 획기적으로 단축시키기 위한 임상연구들이 진행되고 있다. 환자 관리에 있어서도 환자 중심, 지역사회기반의 지속적인 환자 관리가 치료 성적을 향상시킬 수 있다는 근거가 축적되고 있다. 리네졸리드는 소규모 사례 연구, 체계화된 문헌 고찰과 메타분석, 제2상 무작위 대조군 연구를 통해 다제내성결핵 치료에 강력한 효과가 입증되었다. 리네졸리드를 가능한 오랜 기간, 최소 6개월 이상 투여하는 것이 치료 성공과 연관되었다. 그러나, 심각한 부작용이 흔하게 발생하여 오랜 기간 투여하는 것이 어려울 수 있다. 2018년 메타분석에서 리네졸리드를 사용한 환자 중 약 30%가 부작용으로 인해 치료 중 리네졸리드를 영구 중단하였다. 그러므로 효과를 최대화하면서 부작용 발생을 최소화할 있는 리네졸리드의 적정 용량 설정과 세심한 부작용 관리가 치료 성공에 필수적이다. 가장 중요한 부작용은 골수억제, 말초신경병증과 시신경병증이다. 골수억제로 인한 백혈구 감소증, 빈혈, 혈소판 감소증은 투여 기간에 관계없이 발생할 수 있다. 투약을 중단하면 대부분 회복되며, 회복 후 감량하여 다시 투여해볼 수 있다. 말초신경병증과 시신경병증은 대개 투약 2개월 후에 발생하며, 시신경염은 가역적이지만 말초신경병증은 중단하여도 회복되지 않을 수 있다. 신경병증을 예방하기 위해 피리독신을 하루 100mg 병용투여한다. 리네졸리드는 oxazolidinone계 항생제로 소규모 사례 연구, 체계화된 문헌 고찰과 메타분석, 제2상 무작위 대조군 연구를 통해 다제내성결핵 치료에 강력한 효과가 입증되었다. 적절한 용량과 사용기간은 아직 확립되지 않았으나 부작용과 치료 효과를 고려하여 주로 하루 600mg이 사용되지만, 최근에는 하루 300mg을 사용할 경우 부작용은 더 줄이면서 비슷한 치료효과를 얻을 수 있다는 결과들도 보고되었다. 리네졸리드의 권고 용량은 하루 600mg이며, 부작용이 발생하면 용량을 감량하여 하루 300mg 혹은 격일 600mg을 투여한다. 리네졸리드 사용 시 발생할 수 있는 부작용에 대한 주의 깊은 관찰 및 적절한 치료가 필요하다. 가장 중요한 부작용은 골수억제와 말초신경병증 및 시신경병증이다. 골수억제는 리네졸리드를 10일 이상 사용한 경우에 흔하게 발생할 수 있으며 백혈구 감소증, 빈혈, 혈소판 감소증이 모두 생길 수 있으나, 가역적이어서 투약을 중단하면 대분분 회복된다. 말초신경병증이나 시신경병증은 장기간 투여한 경우에 발생할 수 있으며, 투약을 중단한 경우에도 회복되지 않을 수 있으므로 이에 대한 주의가 필요하다.