잠복결핵감염(LTBI)의 진단 방법, 검사 대상 선정, 그리고 특수 상황별 치료 및 관리 지침 doc_id PCY_202005080159318681_19

특별한 상황을 제외하고 TST 시행 없이 IGRA만의 단독 사용에 의한 진단은 권하지 않는다. 여기서 특별한 상황이란 비씨지를 1세 이후에 접종 받았거나 2회 이상 접종 받아 TST 결과가 위양성확률이 높은 경우, 또는 학교와 같이 검사의 대상자 수가 매우 많거나 TST의 수행이 어려운 상황에서의 접촉자 조사를 의미한다. 국내에서 시행된 최근 두 연구에서 중·고등학교 내 집단 결핵 발생으로 인한 접촉자 조사 시 TST 결과가 양성(10-14mm)인 경우 IGRA를 추가로 실시하여 그 결과에 따라 LTBI 치료 여부를 결정하는 TST/IGRA 2단계 검사를 시행하였다. 치료받지 않은 TST 양성 접촉자들을 장기 추적 관찰하였으며, IGRA 결과가 음성인 접촉자들에서 IGRA 양성인 경우와 비교할 때 결핵 질환 발생률이 유의하게 낮았다. 따라서 TST 양성 접촉자에서 추가적인 IGRA 검사는 LTBI 치료 대상 선별에 효율성을 줄 수 있을 것으로 결론을 제시하였다. 이를 근거로 중･등학교 내 집단 결핵 발생 시 접촉자 검진에서 TST/IGRA 2단계 검사를 고려할 수 있다. 또한 중･고등학교에서의 접촉자 조사 시 같은 반이 아닌 일상접촉자는 감염 위험이 같은 반보다는 상대적으로 낮으므로 TST 없이 IGRA 단독 사용도 고려해 볼 수 있다. 결핵균에 감염된 지 오랜 기간이 경과된 사람에게 TST를 시행하면 처음에는 음성 결과로 나올 수 있다. 그런데 두 번째 TST를 1-4주 후에 시행하면(2단계 TST) 첫 번째 검사로 인해 기억면역반응이 자극되어 양성 결과로 전환되는데 이를 증폭효과(booster effect)라 한다. 즉 이 경우는 이미 LTBI가 존재함을 의미하는 것이므로 이후의 주기적인 TST는 무의미하다. 만약 이 경우에 2단계 TST를 시행하지 않았다면 일정 기간이 경과한 후에 다시 시행한 다음 번의 TST 양성 결과는 새로운 결핵감염에 의한 양전으로 오인되게 된다. 따라서 이러한 2단계 TST는 접촉자 조사에는 사용하지 않으며, 의료 종사자나 교정기관 종사자 등 결핵균에 지속적인 노출 위험이 있어 일정기간마다 주기적으로 TST가 필요한 사람들의 기저검사로 단 1회만 시행한다. 첫 번째 TST에서 음성으로 나와서 2단계 TST를 시행했는데 음성이면 주기적으로 TST를 시행하고, 2단계 TST에서 양성이면 과거 결핵감염, 비씨지 접종 또는 비결핵 항산균 감염 때문에 발생할 수 있는 증폭효과에 의한 양전(음성 → 양성)이므로 이후 주기적인 TST를 시행하지 않는다. 현 시점에서 LTBI를 확진할 수 있는 방법은 없으므로 LTBI에 대한 TST나 IGRA의 명확하고 완전한 민감도와 특이도를 결정하는 것은 불가능하다. 따라서 국가에 따라 LTBI 검사에서 IGRA 사용 지침이 다르며, IGRA를 사용하는 경우에는 어린 연령에서의 낮은 민감도 때문에 일반적으로 5세 이상 연령에서의 사용을 권하고 있다. TST와 마찬가지로 IGRA도 결핵균 감염 및 결핵의 위험이 낮은 사람에게 사용되지 말아야 한다. 전염성 결핵 환자와 접촉한 5-18세 소아청소년에서 IGRA 단독 사용 또는 TST와 IGRA 동시 사용은 일반적으로 권장하지 않는다. 국내에서는 비씨지를 접종 받았던 5세 이상 소아청소년에서 TST 결과가 위양성의 가능성이 높을 경우(예, 활동성 호흡기 결핵 환자와의 접촉력 없이 다른 이유로 우연히 검사한 TST에서 10-14mm의 경결을 보인 경우), TST 결과가 음성이나 결핵감염의 위험도가 높거나 결핵 질환으로 진행할 가능성이 높고 불량한 예후를 초래할 수 있는 경우나 결핵 질환이 강력히 의심되는 상황에서는 IGRA를 추가적으로 사용할 수 있다. 접촉력 여부와 무관하게 TST 검사에서 경결의 크기가 15mm 이상인 경우는 IGRA를 추가적으로 시행할 필요는 없으며 결핵감염으로 진단할 수 있다. LTBI 검사는 결핵균에 감염되었으나 발병하지 않은 상태에서 활동성 결핵으로 진행할 위험이 높아 LTBI의 치료가 유용할 것으로 판단되는 개인 또는 집단을 대상으로 한다(targeted TST). 현재 이용되고 있는 LTBI 검사는 위양성률이 높아 불필요한 치료가 시행될 수 있으므로 결핵 발병 위험이 낮은 군에서는 LTBI 검사는 권고되지 않는다. 다만 의료인의 경우에는 결핵균 감염의 위험성이 높고, 결핵발병시 환자에 미치는 영향이 크기 때문에 검사를 시행한다. 또한 과거에 이미 양성반응을 보였거나 과거 결핵 치료력이 분명한 환자에서도 시행하지 않는다. 현재 검사방법으로는 과거에 LTBI 치료 혹은 활동성 결핵에 대한 치료를 시행한 경우 새로이 감염되었는지 여부를 확인할 수 없다. 이런 경우에는 환자의 결핵 발병위험 정도를 고려하여 LTBI 치료여부를 결정하여야 한다. 결핵환자를 진료하는 의료기관에 근무하는 종사자들은 결핵균에 전염될 위험성이 높다. 국내 한 대학병원 종사자들을 대상으로 결핵발병률을 조사한 결과에 따르면 결핵환자와 접촉위험성이 큰 부서(응급실, 내과계 중환자실, 호흡기 병동)에서 근무하는 간호사에서 일반인에 비해 결핵의 발생률이 5.1배 더 높았다. 그러므로 결핵환자와 접촉이 많은 의료기관 종사자들은 주기적으로 결핵에 대한 검진을 받아야 한다. 의료기관 종사자가 결핵에 노출된 경우 접촉자 검진을 받아야 한다. 의료기관 종사자는 결핵균에 전염될 위험이 높을 뿐더러 결핵이 발병하게 되면 면역기전이 취약한 환자들에게 결핵균을 전파할 수 있으므로 잠복결핵감염 검진과 치료를 시행하여야 한다. 의료기관 종사자들의 잠복결핵감염 검진 대상과 방법은 잠복결핵감염 단원을 참고한다. 잠복결핵감염의 치료에 있어 HIV 환자에서는 약제에 대한 부작용의 가능성이 높고 HIV 관련 치료제와의 상호작용이 있으므로 HIV 비감염자와 비해 주의가 필요하다. 치료제로는 우선 isoniazid 1일 1회 9개월 요법을 권고한다. Isoniazid 단독요법은 오랜 임상경험으로 인하여 그 효과가 잘 알려져 있으며 항레트로바이러스 약제와의 상호작용이 미미하다. 말초신경병증의 예방을 위해 pyridoxine 25mg을 같이 투여한다. 9개월 투여가 어려운 경우에는 6개월 투여로 단축할 수 있으나 효과의 감소를 보일 수 있다. Isoniazid/rifapentine 1주 1회 12주간의 병합투여는 isoniazid 9개월 요법과 동등한 효과를 보였고, 투여기간이 짧아서 투약의 순응도를 높을 수 있다. Isoniazid에 부작용이 있거나, isoniazid 내성균의 가능성이 있는 경우에는 rifampin 또는 rifabutin 4개월 요법을 고려한다. Isoniazid/rifampin 1일 1회 3개월 병합요법도 고려할 수 있는데 isoniazid 6개월 요법에 상응하는 효과를 기대할 수 있다. 일반적으로 임신 중 LTBI의 치료는 권고하지 않으나 활동성 결핵으로 진행할 위험이 높은 임산부에서는 임신 때문에 LTBI 치료가 연기되어서는 안 된다. HIV 양성이거나 활동성 결핵 환자와 최근 접촉한 경우에는 임신 1기(1st trimester)에서부터, TST가 최근 2년 이내 양성으로 전환된 경우에는 임신 1기가 지나서 치료를 시작한다. 임신 중 이소니아지드에 의한 간독성이 증가된다는 보고가 있었으나 근거가 빈약하다. 현재까지 임산부에서 권장되는 LTBI 치료제는 이소니아지드 9개월 매일 요법이다. 이소니아지드를 복용하는 임산부에게 최소 1개월에 한 번 병원을 방문하여 간염의 증상 및 증후에 대해 주의 깊게 관찰한다. 말초신경염 예방을 위하여 피리독신을 매일 복용하고, 엄마가 이소니아지드 치료 중이며 모유 수유를 받는 영아에게는 피리독신을 보충해 준다. 리팜핀은 임신 중에도 안전하게 투여할 수 있는 약제이고, 4개월간 매일 투여를 권고한다. 그러나 임신 중 리팜핀을 투여한 연구가 많지 않아 효과 및 안전성 검증을 위해 추가연구가 필요하다. 현재 사용되고 있는 TNF (tumor necrosis factor) 길항제는 크게 TNF에 대한 단일클론항체인 infliximab (Remicade®)와 adalimumab (Humira®)와 TNF 수용체 fusion protein인 etanercept (Enbrel®)로 구분된다. TNF 길항제가 류마티스관절염, 강직성 척추염, 크론병 등 여러 염증성 질환에서 치료효과가 입증되어 사용되고 있으나 결핵을 포함한 여러 기회감염성 질환의 증가가 주 문제이다. 특히 결핵은 LTBI를 가진 사람에서 발병이 증가함이 알려짐에 따라 TNF 길항제를 사용하기 전에 활동성 결핵뿐만 아니라 LTBI 여부를 진단하고 치료하는 것이 전 세계적인 추세이다. 이는 TNF-α가 항결핵 방어기전에서 육아종의 형성 등 중요한 역할을 하는데 TNF 길항제가 이 과정을 억제하기 때문이다. 최근의 자료에 의하면 infliximab이나 adalimumab 사용 시가 etanercept 사용 시보다 결핵 발병률이 더 높았다. 기저 검사에서 활동성 결핵이 확인되면 TNF 길항제 사용은 연기하고 활동성 결핵에 대한 치료를 시행한다. TNF 길항제 치료는 결핵치료 종료 이후에 시작하는 것을 권고하나 TNF 길항제 치료가 시급한 경우에는 집중 치료기(4제요법 2개월) 이후 약제내성의 가능성을 배제한 상태에서 시작할 수 있다. 이론적으로는 적절한 결핵치료가 시행되면 동반된 면역저하 상태가 치료결과에 큰 영향을 미치지 않으며 오히려 균음전을 빠르게 한다는 보고가 있다. 따라서 중증 결핵이 아닌 경우 항결핵 치료를 시작하고 약제감수성검사로 약제감수성을 확인한 경우라면 결핵치료 시작 직후라도 TNF 길항제 사용을 고려할 수 있다(AIDS 환자에서도 적절한 항결핵 치료를 하면 대부분 양호한 치료결과를 보인다). 그러나 아직 이에 대한 자료는 부족하다. 결핵감염은 활동성 결핵 및 LTBI를 포함한다. 현재 결핵감염 진단에 이용되는 2가지 검사는 TST와 IGRA이며 두 검사법 모두 활동성 결핵과 LTBI를 구분하지 못한다. 그러므로 LTBI는 결핵감염검사에서 양성으로 판정된 자에서 임상적으로 활동성 결핵을 배제한 후 진단한다. 활동성 결핵을 배제하기 위해 기저검사로서 병력 청취(과거 결핵 치료력, 결핵환자 접촉력, 결핵의심 증상[기침, 객담, 혈담 등의 호흡기 증상 또는 체중감소, 야간 발한 등의 전신증상]), 진찰, 흉부X선 검사를 함께 시행한다. 임상소견에서 활동성 결핵이 의심되는 경우에는 세균학적 검사를 비롯한 추가검사로 활동성 결핵 유무를 확인한다. 일부 연구에서 LTBI로 진단된 환자에서 고해상도 흉부 단층촬영(HRCT)이 활동성 결핵 진단의 민감도를 높였다고 보고하였다. 비용-효과 측면 및 방사선 노출 등을 고려할 때 모든 대상자에게 시행하기는 비현실적이지만 결핵발병 위험군과 같이 선택된 대상자에서 HRCT 촬영을 고려할 수 있겠으나 아직 연구 자료가 제한적이다. LTBI와 활동성 결핵의 구분이 불명확한 경우 전문가에게 의뢰하거나 확인될 때까지 검사 혹은 경과 관찰하며 그 사이에 최종 진단은 유보된다.