결핵의 잠복감염(LTBI) 검사 및 치료 권고 기준과 결핵균의 특성에 따른 항결핵제의 병합 요법 및 치료 원칙 doc_id PCY_202005080159318681_6

전염성 결핵환자와 접촉한 사람에서 LTBI 검사 양성이면 최근 감염일 가능성이 높고, 최근 감염은 결핵 발병의 위험 요소이므로 결핵이 발병할 확률은 접촉자가 아닌 경우보다 훨씬 더 높다. 예를 들어, 접촉자 상황이 아닌 경우의 당뇨병 환자는 중등도 정도의 결핵 발병 위험을 갖고 있으므로 LTBI 검사와 치료의 시행 여부는 의료진의 판단에 따라 제한적으로 권고하지만 전염성 결핵환자와 접촉한 당뇨병 환자에서 LTBI 검사 양성이면 LTBI 치료를 더 높은 수준으로 권고한다. 접촉자 검진 시 활동성 결핵 및 LTBI 검사는 모든 연령에 대하여 시행한다. 이전 지침에서 LTBI 검사는 결핵발병의 위험군이 아닌 경우에는 35세 이하로 한정하였었으며, 그 이유는 35세 초과에서는 LTBI 치료에 의한 이득 보다 간독성의 발생에 의한 문제가 더 클 가능성이 있기 때문이다. 과거 결핵 치료력 없이 자연 치유된 결핵 병변이 존재하는 경우에는 결핵 발병의 위험이 6-19배로 높다. 따라서 일반인은 이러한 흉부X선 소견을 보이면서 LTBI 양성이 확인된 경우 LTBI 치료를 시행하지만, 질병관리본부 기준 2군(신생아, 면역저하자 등 면역이 약하여 결핵 발병 시 중증결핵위험이 높은 환자와 접촉하는 종사자) 의료기관 종사자는 결핵 발병시 환자에 미치는 영향이 크기 때문에 이러한 흉부X선 소견이 있으면서 LTBI 검사 결과가 음성일 경우에도 LTBI 치료시행을 고려할 수 있으나 아직 이에 대한 명확한 지침은 제시되어 있지 않다. LTBI 기저 검사가 양성인 경우 LTBI 치료대상은 질병관리본부 기준 1, 2군 의료기관 종사자이며, 주기적 검사에서 양전된 경우에는 모든 경우에 LTBI 치료대상이 된다. 다만, 2군에 속하는 조산원 종사자처럼 일반인과 비교하여 결핵감염의 위험도가 더 높지 않음에도 불구하고 LTBI 치료를 강조하는 것에 대한 근거는 미약하다. LTBI의 치료제는 일반적으로 권고되는 LTBI 치료법과 동일하다. 이소니아지드는 질환 초기의 감염력을 감소시키며 내성 발현을 억제한다. 결핵균이 천천히 증식하는 산소 분압이 낮은 세포 내에서는 피라진아미드가, 섬유화 병변에서는 리팜핀이 가장 효과적이다. 그러므로 서로 다른 기전으로 작용하는 항결핵제들을 병합하면, 초기에 신속하게 결핵균을 제거하고, 내성 발생을 예방하며, 재발의 위험을 감소하는 효과를 기대할 수 있다. 결핵균은 다른 세균들에 비하여 특징적으로 증식 속도가 매우 느릴 뿐 아니라 일부는 간헐적으로 증식하기도 한다(intermittent growth). 항결핵제들은 결핵균의 대사과정에 관여하여 항균효과를 나타내므로 대사를 중단한(증식하지 않는) 결핵균에는 효과가 없다. 그러므로 간헐적으로 증식하는 균까지 모두 살균하기 위해서는 6개월 이상 장기간의 치료가 필요하다. 그러므로 불규칙하게 항결핵제들을 복용하거나 치료 도중에 복용을 중단하면 결핵균이 다시 증식하여 치료에 실패하기 쉽다. 결핵 병소에 소수의 결핵균은 휴지기 상태(dormant state)에 있을 수 있으며 이들은 항결핵제에 듣지 않는다. 그러므로 결핵 치료를 종결하고 오랜 기간이 지난 뒤에 휴지가 상태에 있던 결핵균이 재활성화 되어 결핵이 재발할 수 있다. 결핵균은 다른 세균들과 구별되는 독특한 특성 때문에 대부분의 항생제에 듣지 않고 치료 방법 또한 일반적인 세균감염과 다르다. 지금까지 10여 가지의 항결핵제들이 개발되어 사용되고 있으며 결핵 초치료의 경우 이들 약제들을 적절히 병합하여 정해진 기간 동안 꾸준히 복용하면 대부분에서 완치가 가능하다. 그러나 초치료에 실패하여 내성이 증가하여 다제내성결핵이 되면 치료가 매우 어려워질 뿐 치료 성공률 또한 낮다. 그러므로 결핵환자를 치료하는 의사는 결핵균의 특성을 이해하고 치료 원칙에 따라 철저히 치료하여 초치료에서 결핵을 완치하도록 최선을 다해야 한다. 결핵을 치료하기 위해서는 여러 종류의 항결핵제들을 6개월 이상 장기간 복용하여야 하므로 결핵 환자는 항결핵제들을 불규칙하게 복용하거나 도중에 복용을 중단하기 쉽다. 그러므로 결핵환자를 치료하는 의사의 역할은 적절한 항결핵제들을 처방하는 것만으로 충분하지 않고 치료가 끝날 때까지 환자가 처방받은 항결핵제들을 꾸준히 복용하도록 관리하여야 한다. 결핵은 전염병이므로 치료 목적은 1) 질환의 완치로 환자의 삶의 질 및 생산성을 회복시키는 것 뿐만 아니라, 2) 활동성 결핵의 전염을 감소시키며 3) 결핵의 재발과 약제 내성의 발생 및 전파를 예방하는 것이다. 결핵 초치료는 2개월의 초기 집중치료기(initial intensive phase)와 4개월의 후기 유지치료기(maintenance phase)로 구분된다(2HREZ/4HR(E)). 2개월의 초기 집중치료기에는 이소니아지드, 리팜핀, 에탐부톨, 피라진아미드(HREZ)를 동시에 복용하여 급속히 증식하는 대부분의 결핵균을 신속히 제거하여 균음전과 임상증상의 호전을 가져온다. 이어지는 4개월의 유지치료기에는 이소니아지드, 리팜핀, 에탐부톨(HRE)을 동시에 복용하여 천천히 간헐적으로 증식하는 결핵균의 집단을 제거하여 재발을 예방한다. 초치료 시 피라진아미드를 사용하지 못하는 경우 이소니아지드, 리팜핀, 에탐부톨을 9개월 동안 지속적으로 사용할 수 있다(9HRE). 결핵 치료는 여러 가지 약들의 병합요법이 필요하기 때문에 복용해야 할 약의 개수가 많다. 이는 복용의 불편함 초래하여 투약의 순응도를 떨어뜨릴 수 있다. 최근 국내에서도 이소니아지드, 리팜핀, 에탐부톨, 피라진아미드의 4가지 약제들의 고정용량 복합제(fixed dose combination)와 이소니아지드, 리팜핀의 2가지 약제로 구성된 고정용량 복합제가 생산 판매되고 있다. 항결핵제는 1940년 대에 스트렙토마이신(streptomycin, S), 파스(p-aminosalicylic acid, PAS)가 결핵치료에 처음 도입되었고, 이후 이소니아지드(isoniazid, H), 피라진아미드(pyrazinamide, Z), 에탐부톨(ethambutol, E) 리팜핀(rifampin, R) 등 효과적인 항결핵제들이 차례로 개발되어 이들 약제들을 적절히 조합하여 치료하면 대부분의 결핵이 완치가 가능하게 되었다. 항결핵제는 일반적으로 일차 항결핵제(first-line drug)와 이차 항결핵제(second-line drug)로 구분된다. 항결핵 효과가 좋을 뿐 아니라 부작용이 적어서 초치료 결핵에 사용되는 약제들을 일차 항결핵제라고 하며, 이에 비하여 항결핵 효과가 낮고 부작용이 많아 일차 항결핵제를 내성이나 부작용으로 사용할 수 없을 경우에만 주로 사용되는 약제들을 이차 항결핵제라고 부른다. 2017년 국내 지침에서는 항결핵제를 효과와 안전성, 임상 경험, 약제 계열 등을 근거로 제1군부터 5군까지의 5개 군으로 분류하였다. 2019년 WHO개정 지침에서는 다제내성결핵 치료에 사용되는 항결핵제를 새롭게 분류하였는데, 이는 메타분석에서 나타난 개별 약제의 효과에 주로 근거하였다.2 본 지침은 WHO의 새로운 항결핵제 분류를 수용하고 국내 현실에 맞게 일부 개작하였다(약제내성결핵의 치료 단원 참조). 다제내성결핵 치료 처방에 사용되는 항결핵제 분류의 배경과 상세한 내용에 대해선 약제내성 결핵의 치료 부분을 참조한다. 결핵을 치료하기 위해서는 여러 종류의 항결핵제들을 동시에 그리고 6개월 이상 장기간 투여하여야 하므로 부작용이 발생하기 쉬울 뿐 아니라 어떤 약에 의한 부작용인지 구별하기 어려운 경우가 많다. 그러므로 결핵환자를 진료하는 의료진은 항결핵약제들의 종류 및 효과, 그리고 부작용에 대하여 숙지하고 있어야 하며 치료 기간동안 부작용이 발생하는지 면밀히 관찰하여야 한다.