결핵 및 다제내성결핵의 약제 내성 유형에 따른 맞춤형 치료 전략과 처방 지침 및 주의사항 doc_id PCY_202005080159318681_7

집중치료기와 유지치료기에 각각 어떤 약제를 몇 가지 사용하여 얼마나 오랫동안 치료해야 하는가는 처방을 고안하는데 있어 핵심적인 질문이며, 주로 처방에 포함된 핵심약제의 효과와 수에 의해 결정된다. 감수성 결핵치료는 강력한 효과를 가진 이소니아지드, 리팜핀, 피라진아미드가 포함된 2개월간의 집중치료기, 이소니아지드와 리팜핀을 포함한 4개월간의 유지치료기가 권고된다. 반면, 그동안 다제내성결핵 치료는 핵심약제인 퀴놀론과 주사제의 효과가 상대적으로 약했기 때문에 감수성 결핵에 비해 많은 약제와 오랜 치료 기간이 권고되었다. 2017년 국내 지침에서 집중치료기는 최소 5가지 약제로 8개월간, 전체 치료기간은 최소 20개월이 권고되었다. 개정지침에서는 보다 강력한 살균력과 멸균력을 가진 3가지 핵심약제(퀴놀론, 베다퀼린, 리네졸리드)가 포함되기에, 집중 치료기는 4가지 약제로 6개월간 유지하여도 좋은 결과를 기대할 수 있다. 만약, 퀴놀론 내성 결핵처럼 3가지 핵심 약제 중 한가지 이상을 사용하지 못한다면, 보다 많은 약제로 오랜 기간 치료해야 할 수 있다. 다제내성결핵은 다양한 동반 약제 내성, 과거 치료력, 기저 질환, 중증도를 가진 매우 이질적 질환군이다. 이상적인 치료 전략은 개별 환자의 특성에 맞는 개별화된 맞춤 처방을 구성하는 것이다. 이를 위한 현실적인 접근법은 핵심약제의 내성에 따라 치료 접근법을 다르게 하는 것이다. 이전 지침들에서 다제내성결핵은 핵심약제인 퀴놀론과 2차주사제에 대한 내성을 기준으로 다제내성결핵(MDR-TB), 전광범위 약제내성 결핵(pre-XDR-TB), 광범위 약제내성 결핵(XDR-TB)으로 구분되었고, 이는 치료 처방을 결정하고 예후를 예측하는데 유용하였다. 개정 지침에서 핵심약제와 개별 약제들의 우선 순위가 변경되면서 새로운 정의와 치료 접근법이 필요하게 되었다. 다제내성결핵 환자에서 A군 핵심약제 중 베다퀼린과 리네졸리드의 내성률은 낮지만, 퀴놀론 내성은 이미 광범위하게 확산되어 있다. 국내 부산, 울산, 경남 지역에서 2010년부터 2014년 기간 동안 진단된 다제내성결핵환자의 퀴놀론 내성률은 26.2%였다. 이에 초기 치료 처방을 결정할 때 퀴놀론 내성 여부를 먼저 파악해야 하며, 이 결과에 따라 퀴놀론 감수성과 내성 두 군으로 구분하여 처방을 구성할 것을 권고한다. 결핵 치료 전 병력청취를 통하여 간질환과 같이 항결핵제에 의한 부작용의 위험성이 높은 기저질환이 있는지 알아보고 현재 사용하고 있는 약제 중 항결핵제과 상호작용을 일으킬 수 있는지 확인해야 한다. 음주력이 있거나 흡연 중이면 금주와 금연을 권고한다. 이전에 결핵 치료를 받았던 경우에는 그 당시 항결핵제의 부작용이 있었는지 알아보아야 한다. 치료 전에 일반혈액검사, 간기능, 신장기능검사 등을 시행한다. 간기능 이상 혹은 간염의 과거력이 있는 경우 B형과 C형 간염검사 등을 시행한다. 또한 HIV 감염의 위험요소가 있는 환자의 경우 HIV 감염검사를 시행하고, 가임 여성의 경우 임신여부를 확인한다. 환자의 기저질환과 상황에 따라 필요한 추가 검사를 시행한다. 에탐부톨을 사용하는 경우 환자에게 시각장애 유무를 확인하고, 이상이 있는 경우 안과 검사(시력, 색각)를 실시한다. 청각이나 균형감각에 장애가 있는 환자가 아미노글리코시드계 항결핵제를 사용해야 할 경우 청력과 균형검사를 시행한다. 국내의 초치료 환자의 이소니아지드 내성률은 10%로, 과거에는 초치료 환자에서 약제감수성검사를 시행하지 않은 상태에서 이소니아지드 내성 가능성을 고려하여 에탐부톨을 치료 종료 시까지 지속하여 사용하였다. 하지만 현재는 모든 초치료 환자에서 결핵균 배양 양성인 경우에 약제감수성검사를 시행하고 있으므로 이소니아지드 및 리팜핀 감수성이 확인된 경우에는 치료 2개월 후부터 에탐부톨의 사용을 중단할 수 있다(IIB). 그러나 약제감수성검사 결과가 확인되지 않았거나 균음성 결핵인 경우에는 에탐부톨을 치료 종료 시까지 사용한다. 약제내성 결핵 환자로부터 전염되었을 것으로 추정되는 초치료 환자의 경우에는 전염원이 되는 환자의 균주의 약제감수성검사 결과에 근거하여 개별적으로 처방하고 추후 약제감수성검사 결과에 따라 처방을 수정한다. 이소니아지드 내성 결핵은 진단 시점으로부터 리팜핀, 에탐부톨, 피라진아미드, 레보플록사신으로 6개월간 치료할 것을 권고한다. 처방을 시작할 때 리팜핀 내성 여부를 확인해야 하고, 가능하면 퀴놀론과 피라진아미드에 대한 내성을 함께 확인해야 한다. 처방의 실제 치료 기간은 레보플록사신의 투여 기간으로 결정된다. 임상 현장에서 표준 일차 항결핵제로 치료를 시작하고 1-2개월째 이소니아지드 내성이 확인되면, 이 시점에서 레보플록사신을 6개월간 추가하게 되어 전체 치료기간은 6개월보다 연장되게 된다. 만약 일차 항결핵제 종료 시점(예, 2HREZ/4HR 치료 중 5개월째)에 이소니아지드 내성이 확인되면, 이 시점에서 권고처방을 시작할지 여부는 환자의 치료 반응과 조건을 고려하여 개별화하여 결정한다. 레보플록사신을 추가할 시점에 임상적 호전이 없고 여전히 도말 양성이라면 리팜핀 내성을 추가로 확인하는 것이 필요하다. 목시플록사신은 리팜핀과 상호작용으로 인해 효과가 감소할 수 있으므로 레보플록사신을 사용한다. 만약 내성 혹은 부작용 등으로 인해 레보플록사신이나 권고 처방에 포함된 다른 약제를 사용하지 못한다면 개별화된 처방을 구성하여 치료한다. 단기 다제내성결핵 치료 처방(shorter MDR-TB treatment regimen, 이후 ‘단기 치료 처방’)은 2010년 방글라데시에서 시행된 후향적 코호트 연구 결과가 발표되면서 주목받게 되었다. 이러한 ‘단기 치료 처방’의 효과를 검증하고자 WHO와 국제항결핵 및 폐질환연맹은 아프리카와 아시아 지역 11개 국가에서 전향적 코호트 연구를 시행하였고, 동시에 제3상 무작위 배정 연구(STREAM Stage I)를 시행하였다. 전향적 코호트 연구에 포함된 1,205명의 치료 성적을 분석하여 ‘단기 치료 처방’의 높은 치료 성공률과 안전성이 확인되었다. 이를 근거로 2016년과 2019년 WHO 지침에서 ‘단기 치료 처방’은 기존의 통상적 치료 처방과 함께 다제내성 폐결핵 치료의 정규 처방으로 권고되게 되었다. 최근 제3상 무작위 배정 연구(STREAM Stage I)의 최종 결과가 발표되어 단기 치료 처방이 통상적인 치료 처방과 비교하여 효과에 있어 열등하지 않음이 입증되었다. ‘단기 치료 처방’은 치료 기간을 단축시킴으로써, 효율적인 환자 관리를 가능하게 하고 비용이 적게 든다는 점에서 결핵관리에 기여할 것으로 기대된다. 그러나, ‘단기 치료 처방’은 이차 항결핵제에 대한 내성률이 비교적 낮은 지역에서, 직접감시 하 복약과 같은 엄격한 환자 관리 조건에서 시행되었기에 국내에 적용할 때 주의를 기울여야 한다. 우리나라는 이차 항결핵제에 대한 내성률, 특히 핵심 약제인 퀴놀론계, 이차 항결핵 주사제, 피라진아미드에 대한 내성률이 높다. 직접 감시하 복약과 같은 환자 관리 제도가 미비된 상태에서 처방되었을 때 많은 약제수로 인한 치료 중단과 이로 인한 추가 내성 획득의 위험이 있다. 또한 치료 전기간 사용되는 클로파지민은 거의 모든 환자들에게 피부 색소 침착이 발생하여 내약성에 대한 우려가 있다. 무엇보다 ‘단기 치료 처방’의 효과와 안전성은 과거 통상적인 치료 처방과 비교되었을 뿐, 주사제가 제외되고 보다 강력한 경구약제가 포함된 새로운 권고 처방과 비교되지 않았다. 이러한 점들을 고려하여, ‘단기 치료 처방’은 국내 표준 처방으로 권고하지 않는다. 그러나, 적절한 환자 선택 조건하에서 개별 환자에게 사용할 수 있다.