생물의약품의 제조방법 변경 시 품질, 안전성 및 유효성에 미치는 영향을 평가하기 위한 가이드라인 및 고려사항 doc_id PCY_202005270454205561_1

우수한 생물의약품을 공급하기 위해 제품의 품질 향상은 항상 바람직하며 권장된다. 생물의약품은 제조공정과 유지·관리 등을 위해 변경이 필요하며, 제품의 허가 이후 제조방법 개선, 생산 규모 확대 등 여러 가지 목적으로 제조방법을 변경할 수 있다. 화학적으로 합성하는 저분자 의약품과 달리 생물의약품은 제조방법 변경에 따라 목적 물질 자체의 특성이 유지되는지 예측할 수 없는 경우가 많기 때문에 변경 전·후의 제품을 비교하여, 품질, 안전성 및 유효성에 미치는 영향을 평가하는 것이 반드시 필요하다. 이 가이드라인은 생물의약품의 제조방법 변경관리에 대한 고려사항을 기술한 것으로 「생물학적제제 등의 품목허가·심사 규정」에 따른 제출자료 요건을 변경사항의 중요도에 따라 구체적으로 분류하고, 제조자에게 제조방법의 변경으로 인한 품질, 안전성 및 유효성에 미치는 영향을 평가하는 방법에 대한 추가적인 정보를 제공함으로써 허가·심사 업무의 투명성 및 객관성을 확보하기 위하여 작성되었다. 제조방법 변경이 제품에 미치는 영향을 평가하는 것은 해당 제품에 대한 정보, 제조방법에 대한 지식과 경험 등에 따라 달라질 수 있다. 제조방법 평가는 각 단계별로 변경사항의 중요도, 위치, 종류 및 범위와 같은 요소를 고려할 뿐만 아니라, 다른 단계에 대한 잠재적 영향, 예를 들면, 공정 중 관리 항목, 기준, 시험방법 등이 변경될 수 있는지, 변경 후에도 적절한 수준으로 유지될 수 있는지, 오염 가능성은 충분히 배제할 수 있는지 등을 신중히 고려하여야 한다. 일반적으로 제조소 추가 또는 이전의 경우 제조공정의 차이를 평가하고 제조공정 전반에 걸쳐 공정 밸리데이션을 하여야 하며, 일부 사항이 변경되었을 경우에는 변경된 제조공정 단계에 대한 재평가 및/또는 재밸리데이션이 필요하다. 변경 전·후 제조방법을 요약하여 기술하고, 제조방법 변경 관련 밸리데이션 자료 및 각 공정 단계와 공정관리 항목 중 변경사항을 비교하여 제출한다. 오염 가능성은 가능한 배제되어야 하고 주성분 또는 완제품 공정 중 시험의 허용 기준(acceptance criteria) 또는 조치 기준(action limit)은 이러한 관점에서 적절히 관리되어야 한다. 새로 오염이 발생하면 제품의 품질, 안전성 및 유효성에 영향이 있는지 평가되어야 한다. 비교동등성을 평가하기 위한 시험항목은 제조방법의 변경 후에 나타날 수 있는 제품의 품질 차이를 최대한 파악할 수 있도록 선택하여야 한다. 이미 사용하고 있는 시험방법이 물리화학적 특성 또는 생물학적 활성에서 나타나는 변화를 확인하는데 적합하지 않으면 기존의 시험방법을 변경하거나 새로운 시험방법을 도입하는 것을 고려할 수 있다. 주성분 구조의 복잡성을 고려할 때 물리화학적 및 생물학적 성질을 충분히 규명하기 위해서는 단일 시험항목에 대하여 한 가지 이상의 분석방법을 사용하는 것이 바람직하다. 특성분석에 사용되는 시험법의 경우 반드시 밸리데이션 된 시험법을 사용할 필요는 없지만, 과학적으로 타당해야 하고 신뢰성 있는 결과를 얻을 수 있는 방법을 사용하여야 하며 기준 및 시험방법에 사용되는 시험방법의 경우 밸리데이션을 수행해야 한다. 단백질은 복잡한 생물학적 성질을 가지고 있기 때문에 각각의 활성을 평가하기 위하여 다양한 생물학적 활성 측정법을 사용하여야 한다. 예를 들면, 어떤 단백질은 여러 개의 기능적 도메인을 가지고 있어 효소 활성과 수용체 매개 활성을 나타내는 경우도 있다. 이런 경우 제조자는 관련된 기능적 활성을 모두 평가하는 것을 고려하여야 한다. 제조방법 변경 후에 특정한 고차 구조에 변경이 일어나지 않았음을 확인하기 위해서 생물학적 활성 분석법을 활용할 수 있는데, 물리화학적 또는 생물학적 분석방법으로 고차 구조가 유지되는지 확인하기 어려운 경우 비임상시험 또는 임상시험을 수행하는 것도 고려할 수 있다. 세포치료제의 경우 세포생물학, 분자유전학, 분자생물학적 특성을 전반적으로 분석하여야 한다. 예를 들어, 세포의 형태학적 특성, 증식 특성, 표면항원, 각 세포의 구성 비율 등을 포함한 세포 집단의 특성, 작용기전과 관련된 세포가 생합성하는 물질의 발현 양상 등에 대한 분석이 필요하다. 변경 전·후의 원료의약품 및 완제의약품에 대하여 여러 가지 분석방법을 사용하여 정량적, 정성적으로 불순물, 유연물질 등의 프로파일이 변화하였는지 평가하여야 한다. 또한 가속 조건 및 분해될 수 있는 조건에서 불순물의 변화, 단백질 수식 후 변형(post-translational modification)의 가능성을 고려하여 이에 대한 확인이 필요하다. 제조공정 또는 제품 관련 불순물이 확인된다면 이를 규명하는 것이 필요하다. 만약 고차 구조에 대한 정보를 얻기 어렵다면 적절한 생물학적 활성 시험을 통해서 입체 구조가 정확한지 예측할 수 있다. 불순물은 최신 분석기술을 사용하여 분석되어야 하며, 가능한 경우 항목 당 한 가지 이상의 분석기술을 사용하는 것이 바람직하다. 순도 등을 적절히 관리하기 위해서는 원료의약품 또는 완제의약품에 대한 순도 기준을 설정하거나 공정 중 관리 항목에 해당하는 경우 관리 기준을 설정하여야 한다. 변경 전·후 제품의 순도 및 불순물 프로파일이 차이가 난다면 이러한 차이가 안전성 및 유효성에 잠재적인 영향을 주는지 평가하여야 한다. 불순물의 종류와 양에 따라 제품의 안전성 또는 유효성에 유해한 영향이 없음을 확인하기 위해서 비임상시험 및/또는 임상시험을 고려할 수 있다. 안정성시험은 특성분석에 의해 쉽게 검출될 수 없는 변경 전·후 제품 간의 차이를 분석할 수 있다. 변경으로 원료의약품이나 완제의약품의 안정성에 영향을 미칠 가능성이 있는 경우 해당 단계에서 안정성시험을 실시하여 변경에 의한 영향을 조사하여야 한다. 변경 전·후 각각 3 배치 이상의 원료의약품 또는 완제의약품에 대한 안정성시험 결과를 비교하여 각각의 기준 적합 여부를 확인한다. 필요한 경우, 가속 및 가혹시험을 통하여 분해산물 프로파일을 비교할 수 있으며, 새로운 불순물이 발생하는 경우 이에 대한 기준의 설정 또는 변경관리 방안을 고려하여야 한다. 일반적으로 제조방법 변경의 종류에 따라 안정성시험이 필요한 경우, 생산 규모로 생산한 3 배치 이상의 원료의약품 및/또는 완제의약품에 대한 6개월 이상의 장기보존시험 자료와 허가된 사용기간 동안의 안정성을 입증하기 위한 장기보존 안정성시험 계획서를 제출한다. 품질 관련 물리화학적 시험과 생물학적 면역학적 시험 결과 두 제품 간의 차이가 나타나, 품질평가 시험자료만으로는 안전성 및 유효성과 관련하여 발생할 수 있는 영향을 배제하지 못하는 경우 비임상시험을 고려할 수 있다. 비임상시험의 종류와 범위는 해당 제품과 동일 계열의 다른 제품에 대한 정보, 물리화학적, 생물학적, 면역학적 비교동등성 시험결과 및 효능·효과에 따라 달라질 수 있다. 적절한 비임상시험 디자인을 계획하기 위해서는 제품의 구조와 활성에 대한 충분한 이해가 있어야 하며, 시험항목의 설정은 제품의 특성과 품질 특성 비교 결과에 따라 달라진다. 불순물 프로파일에 변화가 있을 경우 반드시 비임상시험을 수행할 필요는 없지만 불순물 프로파일 변화에 대한 타당성을 제시하여야 한다. 변경 전·후 제품의 비교를 목적으로 하는 비임상시험은 가능하다면 동일 시험 내에서 동시에 비교할 수 있도록 한다. 비임상시험 개요 부분에서 기존의 비임상시험 결과에 대한 정보와 품질 등 다른 부분에 대한 참고내용으로 비임상시험 디자인의 타당성을 제시하여야 한다. 일반적으로 다음과 같은 사항들을 고려하여야 하며 이러한 사항들은 물질의 특성 및 변경사항에 따라 적절하게 변경하여 비임상시험을 수행할 수 있다. 임상 관련 약물동태학적 파라미터나 약력학적 효과 및/또는 안전성에 관련하여 불확실하거나 안전성을 우려할 만한 사항이 예상된다면, 하나 이상의 적합한 동물 종에서, 적절히 검증된 실험동물 모델을 이용하여 생체 내 시험을 실시하는 것을 고려해야 한다. 사람과 상관성 있는 동물 종에서 변경 전 제품을 사용하여 얻은 시험결과가 있다면 시험을 계획하는데 도움이 될 수 있다. 시험 수행 시에는 변경 후 완제의약품 또는 최종 제형화 단계의 물질(최종원액)을 사용하는 것이 바람직하다. 최신의 평가기술을 사용해야 하며, 평가변수로는 약력학적 파라미터의 변화(예;반응하는 기간), 약동학적 파라미터의 변화[예; 청소율(clearance)] 등을 모니터링 하며, 필요 시 독성학적 관찰 소견, 면역반응 등을 고려한다. 임상시험에는 약동·약력학, 면역원성, 안전성, 유효성 시험이 포함될 수 있으며 이는 변경의 종류, 품질의 변화에 미칠 수 있는 영향 등에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로 제조방법 변경이 약동학적 양상, 안전성, 순도, 효력 등에 영향을 줄 가능성이 있는 경우이거나, 분석시험 또는 기타 비임상시험이 유의한 변화를 확인하기에 민감도가 떨어지거나 그 범위가 충분히 넓지 않은 경우 비교 임상시험을 고려할 수 있다. 약동학, 약력학적 변화가 예상되는 변경이 있을 경우에 비교동등함을 입증하는데 약동/약력학 시험을 이용할 수 있다. 그러나 적절한 평가지표가 없거나 약력학적 시험으로 명확히 비교동등성을 입증하지 못하는 경우, 임상적 평가변수를 이용한 임상시험이 필요할 수 있다. 임상시험의 필요성을 판단하기 위해서는 변경 전 제품으로 수행한 비임상/임상시험 정보가 중요하며, 또한 다음의 사항을 추가적으로 고려한다. 약력학적 변수는 대개 제품의 역가 변화에 더 민감하고 임상적 결과 변수에 앞서 평가될 수 있으므로, 어떤 경우에는 유효성을 비교하기에 가장 적절한 방법일 수 있다. 일반적으로 약력학 변수는 약동학/약력학이 결합된 시험으로 확인할 수 있다. 약력학적 시험은 제품 자체의 약력학을 보여주려는 것이 아니라 변경 전·후 제품의 동등성을 입증하는 것이므로 기본적으로 비교시험으로 수행되어야 한다. 약력학적 변수를 선정할 때 목표 시험대상자와의 임상적인 상관성, 약력학적 변수와 임상적 결과 변수 사이의 정량적 관계를 고려하여야 한다. 또한 약력학적 차이를 검출할 수 있도록 민감하고 정밀성이 충분히 확보되었는지를 고려하여야 하며, 어떤 경우에는 하나 이상의 약력학적 지표를 사용하는 것이 효과적이다. 약력학적 시험은 적합한 환자 시험군을 선택하여 한 가지 이상의 투여 용량으로 시험한다. 다만, 건강한 지원자에서 잘 정립된 약력학 변수를 이용하여 약력학적인 효과를 비교 평가할 수 있는 경우에는 건강한 지원자를 대상으로 조사할 수 있다. 특히 여러 투여 용량에서 시행되는 경우, 용량/체내 노출과 효과 사이의 관계에 대한 유용한 정보를 제공할 수 있다. 약력학적 시험 결과, 동등성 범위는 시험 실시 이전에 설정하고 타당성이 제시되어야 한다.